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ADN -fora em interruptores para o receptor do anfitrião SARS-CoV-2 como alvos terapêuticos potenciais

Os pesquisadores nos Estados Unidos e no Canadá identificaram “interruptores de ligar/desligar” do ADN dentro do gene deconversão da enzima 2 (ACE2) que pode controlar a expressão deste receptor da pilha de anfitrião antes, durante e depois da infecção com coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

O vírus SARS-CoV-2 é o agente responsável para a pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que causou 174 milhão infecções e mais de 3,76 milhão mortes global desde que a manifestação começou ao fim de dezembro de 2019.

O receptor ACE2 humano é a estrutura de pilha principal do anfitrião que a proteína do ponto da superfície SARS-CoV-2 liga como à fase inicial do processo da infecção.

A equipe - da Universidade de Harvard em Cambridge, em Massachusetts, na universidade de Waterloo em Oregon, e na universidade de McMaster em Hamilton, Oregon - diga que o ADN ou os interruptores que intronic identificaram parecem ser responsivo ao esforço imunológico e oxidativo.

“Nosso trabalho apoia a perseguição mais adicional destes mecanismos putativos em nossa compreensão, prevenção, e o tratamento da infecção e da doença causadas por vírus de ACE2-utilizing tais como SARS-CoV, SARS-CoV-2, e vírus SARS-relacionados emergentes do futuro,” escreve Terence Capellini.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Mais sobre o receptor ACE2 e a infecção SARS-CoV-2

A proteína ACE2 é um regulador catalítico chave do sistema do renin-angiotensin (RAS) que controla a pressão sanguínea e mantem a homeostase fluida. O regulamento de RAS por ACE2 inibe os efeitos prejudiciais do overactivation de RAS tais como o vasoconstriction, a fibrose, e a inflamação excessiva.

As funções de sistema de RAS através dos órgãos múltiplos e do ACE2 são expressadas durante todo o corpo, onde exerce efeitos protectores na função do tecido.

As mudanças na expressão ACE2 que segue a infecção viral podem conduzir a um desequilíbrio na sinalização de RAS e contribuir à revelação de sintomas clínicos tais como a inflamação excessiva, ferimento miocárdico, e ferimento de pulmão.

Expressão e análise funcional do enriquecimento de ACE2 e de genes coexpressed. a) Expressão dos genes da parte superior 200 ACE2-correlated (que incluem ACE2) em saudáveis, não fumadores (N=109). b) Análise funcional do enriquecimento dos genes da parte superior 200 ACE2correlated (que incluem ACE2). Os termos são classificados por log2 (valor de FDRadjusted p) para nove ontologias/grupos de interesse. c) Correlação de Pearson de ACE2 com os genes interferona-relacionados importantes do candidato encontrados para ser coexpressed com ACE2.
Expressão e análise funcional do enriquecimento de ACE2 e de genes coexpressed. a) Expressão dos genes da parte superior 200 ACE2-correlated (que incluem ACE2) em saudáveis, não fumadores (N=109). b) Análise funcional do enriquecimento dos genes da parte superior 200 ACE2correlated (que incluem ACE2). Os termos são classificados por log2 (valor de FDRadjusted p) para nove ontologias/grupos de interesse. c) Correlação de Pearson de ACE2 com os genes interferona-relacionados importantes do candidato encontrados para ser coexpressed com ACE2.

Pouco é sobre como ACE2 girado de ligar/desligar a nível do ADN

Embora os grandes esforços de pesquisa sejam feitos para compreender como SARS-CoV-2 interage com o ACE2, é sabido pouco sobre como ACE2 é girado de ligar/desligar em pilhas humanas a nível do ADN.

A equipe diz que isso que compreende os mecanismos que regulam a expressão ACE2 durante a infecção viral é importante de um ponto de vista da patologia, dado que esta pode inibir os efeitos protectores da actividade ACE2.

“Além, compreender os mecanismos reguladores que controlam a expressão ACE2 antes da exposição viral pode ser da importância igual de um ponto de vista da doença-prevenção, dado que os níveis da linha de base de ACE2 em tecidos da alto-exposição tais como o pulmão podem alterar a susceptibilidade viral,” escreve Capellini e colegas.

Que o estudo envolveu?

A equipe executou análises bioinformatic de conjunto de dados da expressão do microarray dos não fumadores saudáveis e identificou genes com testes padrões da expressão que correlacionaram significativamente com os aqueles de ACE2.

Isto permitiu os pesquisadores de gerar hipóteses sobre os mecanismos ACE2 gene-reguladores no contexto da sinalização imune e do esforço oxidativo crônico.

Em seguida, a equipe identifica elementos reguladores da não-codificação putativo dentro das regiões intronic do gene ACE2 como causas determinantes potenciais da actividade da expressão ACE2.

Os pesquisadores consideraram então elementos cis-reguladores dentro do locus ACE2, que pode ser mediadores deste mecanismo regulador da imune-resposta. Após ter identificado seis tais regiões, a equipe prioritária e suprimiu experimental de três realçadores intronic putativos, que conduziram ao para baixo-regulamento consistente dos transcritos ACE2.

Que são as implicações do estudo?

“Nós identificamos certamente um número de ADN que os interruptores de ligar/desligar para ACE2 que parecem responsivos ao esforço imunológico e oxidativo,” dizem Capellini e colegas. “Estes interruptores podem ajustar-se de como ACE2 é girado de ligar/desligar antes, durante, e/ou após a infecção por SARS-CoV-2 ou por outros coronaviruses relacionados.”

Os pesquisadores dizem que os resultados ajudarão a pavimentar a maneira para estudos funcionais adicionais destes interruptores e da sua escolha de objectivos terapêutica potencial no futuro.

“Nós sugerimos que um teste experimental mais adicional esteja justificado para confirmar estes mecanismos previstos, e além disso, para desenvolver as estratégias potenciais que se aproveitam deste conhecimento para alterar a severidade da susceptibilidade e da doença de infecções do coronavirus, particularmente SARS-CoV-2,” conclua a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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