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Los interruptores encendido-apagado de la DNA para SARS-CoV-2 reciben el receptor como objetivos terapéuticos potenciales

Los investigadores en los Estados Unidos y el Canadá han determinado los “interruptores con./desc.” de la DNA dentro del gen de la enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2) que puede controlar la expresión de este receptor de la célula huesped antes, durante y después de la infección con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

El virus SARS-CoV-2 es el agente responsable del pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) que ha causado 174 millones de infecciones y más de 3,76 millones de muertes global desde que el brote comenzó a finales de diciembre de 2019.

El receptor humano ACE2 es la estructura principal de la célula huesped que la proteína del pico de la superficie SARS-CoV-2 ata como al escenario inicial del proceso de la infección.

Las personas - de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, la universidad de Waterloo en Oregon, y la universidad de McMaster en Hamilton, Oregon - diga que la DNA o los interruptores intronic que determinaron aparecen ser responsivo a la tensión inmunológica y oxidativa.

“Nuestro trabajo soporta la búsqueda posterior de estos mecanismos supuestos en nuestra comprensión, prevención, y el tratamiento de la infección y de la enfermedad causadas por los virus de ACE2-utilizing tales como SARS-CoV, SARS-CoV-2, y los virus SARS-relacionados emergentes del futuro,” escribe a Terence Capellini.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Más sobre el receptor ACE2 y la infección SARS-CoV-2

La proteína ACE2 es un regulador catalítico dominante del sistema de la renina-angiotensina (RAS) que controla la presión arterial y mantiene el homeostasis flúido. La regla de RAS por ACE2 inhibe los efectos perjudiciales del overactivation de RAS tales como vasoconstricción, fibrosis, e inflamación excesiva.

Las funciones de sistema de RAS a través de órganos múltiples y de ACE2 se expresan en la carrocería, donde ejerce efectos protectores sobre la función del tejido.

Los cambios en la expresión ACE2 que sigue la infección viral pueden llevar a un desequilibrio en la transmisión de señales de RAS y contribuir al revelado de síntomas clínicos tales como inflamación excesiva, daño del miocardio, y daño de pulmón.

Expresión y análisis funcional del enriquecimiento de ACE2 y de genes coexpressed. a) Expresión de los genes de la capota 200 ACE2-correlated (ACE2 incluyendo) en sano, no fumadores (N=109). b) Análisis funcional del enriquecimiento de los genes de la capota 200 ACE2correlated (ACE2 incluyendo). Los términos son alineados por log2 (valor de FDRadjusted p) para nueve ontologías/grupos de interés. c) Correlación de Pearson de ACE2 con los genes interferón-relacionados importantes del candidato encontrados para coexpressed con ACE2.
Expresión y análisis funcional del enriquecimiento de ACE2 y de genes coexpressed. a) Expresión de los genes de la capota 200 ACE2-correlated (ACE2 incluyendo) en sano, no fumadores (N=109). b) Análisis funcional del enriquecimiento de los genes de la capota 200 ACE2correlated (ACE2 incluyendo). Los términos son alineados por log2 (valor de FDRadjusted p) para nueve ontologías/grupos de interés. c) Correlación de Pearson de ACE2 con los genes interferón-relacionados importantes del candidato encontrados para coexpressed con ACE2.

Poco se sabe sobre cómo ACE2 se gira con./desc. en el nivel de la DNA

Aunque se hayan hecho los grandes esfuerzos de investigación de entender cómo SARS-CoV-2 obra recíprocamente con ACE2, se sabe poco sobre cómo ACE2 se gira con./desc. en células humanas en el nivel de la DNA.

Las personas dicen que eso que entiende los mecanismos que regulan la expresión ACE2 durante la infección viral es importante desde un punto de vista de la patología, dado que ésta puede inhibir los efectos protectores de la actividad ACE2.

“Además, la comprensión de los mecanismos reguladores que controlan la expresión ACE2 antes de la exposición viral puede ser de importancia igual desde un punto de vista de la enfermedad-prevención, dado que los niveles de la línea de fondo de ACE2 en tejidos de la alto-exposición tales como el pulmón pueden modificar susceptibilidad viral,” escribe Capellini y a colegas.

¿Qué el estudio implicó?

Las personas realizaron análisis bioinformatic de los grupos de datos de la expresión del microarray de no fumadores sanos y determinaron genes con las configuraciones de la expresión que correlacionaron importante con las de ACE2.

Esto permitió a los investigadores generar hipótesis sobre los mecanismos gen-reguladores ACE2 en el contexto de la transmisión de señales inmune y de la tensión oxidativa crónica.

Después, las personas determinan elementos reguladores de la no-codificación supuesta dentro de las regiones intronic del gen ACE2 como determinantes potenciales de la actividad de la expresión ACE2.

Los investigadores entonces consideraban elementos cis-reguladores dentro del lugar geométrico ACE2, que puede ser mediadores de este mecanismo regulador de la inmune-reacción. Después de determinar seis tales regiones, las personas prioritarias y suprimieron experimental tres reforzadores intronic supuestos, que llevaron a la hacia abajo-regla constante de las transcripciones ACE2.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

“Hemos determinado de hecho varia DNA que los interruptores con./desc. para ACE2 que aparezcan responsivos a la tensión inmunológica y oxidativa,” digan Capellini y a colegas. “Estos interruptores pueden ajustar antes de cómo ACE2 es girado con./desc., durante, y/o después de la infección por SARS-CoV-2 u otros coronaviruses relacionados.”

Los investigadores dicen que las conclusión ayudarán a pavimentar la manera para los estudios funcionales adicionales de estos interruptores y de su alcance terapéutico potencial en el futuro.

“Sugerimos que la prueba experimental adicional esté autorizada para confirmar estos mecanismos previstos, y además, desarrollar las estrategias potenciales que se aprovechan de este conocimiento para modificar la severidad de la susceptibilidad y de la enfermedad de las infecciones del coronavirus, determinado SARS-CoV-2,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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