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As drogas de antidepressivo comuns ajudam o sistema imunitário a atacar tumores nos ratos

Uma classe de inibidores de oxidase de monoamine chamados droga é prescrita geralmente à depressão do deleite; as medicamentações trabalham impulsionando níveis de serotonina, a hormona felicidade do cérebro da “.”

Um estudo novo por pesquisadores do UCLA sugere que aquelas drogas, conhecidas geralmente como MAOIs, possam ter um outro benefício de saúde: ajudando o sistema imunitário a atacar o cancro. Seus resultados são relatados em dois papéis, que são publicados nas comunicações da imunologia e da natureza da ciência dos jornais.

MAOIs não tinha sido ligado à resposta de sistema imunitário ao cancro antes. O que está excitando especialmente é que esta é uma classe muito bem examinada e segura de droga, assim repurposing a para o cancro não é tão desafiante quanto desenvolver uma droga completamente nova seria.”

Lili Yang, estuda o autor e o membro superiores do centro largo de Eli e de Edythe da pesquisa regenerativa da medicina e da célula estaminal, ciências da saúde de Los Angeles da Universidade da California

Os avanços recentes em compreender como o sistema imunitário humano naturalmente procura e destrói células cancerosas, assim como como os tumores tentam iludir essa resposta, conduziram às imunoterapias novas do cancro -- drogas que impulsionam a actividade de sistema imunitário para tentar lutar o cancro.

Em um esforço para desenvolver imunoterapias novas do cancro, Yang e seus colegas compararam pilhas imunes dos tumores da melanoma nos ratos às pilhas imunes dos animais cancro-livres. As pilhas imunes que tinham infiltrado tumores tiveram uma actividade muito mais alta de um gene chamado a oxidase de monoamine A, ou um MAOA. A proteína correspondente de MAOA, chamada MAO-A, os níveis de controles de serotonina e são visados por drogas de MAOI.

“Por muito tempo, os povos teorizaram sobre a interferência entre o sistema nervoso e o sistema imunitário e as similaridades entre os dois,” disse Yang, que é igualmente um professor adjunto do UCLA da microbiologia, a imunologia e genética molecular e um membro do centro detalhado do cancro do UCLA Jonsson. “Assim era emocionante encontrar que MAOA era tão activo nestas pilhas imunes da tumor-infiltração.”

Em seguida, os pesquisadores estudaram os ratos que não produziram a proteína de MAO-A em pilhas imunes. Os cientistas encontraram que aqueles ratos eram melhores em controlar o crescimento de tumores da melanoma e dos dois pontos. Igualmente encontraram que os ratos normais se tornaram mais capazes de lutar aqueles cancros quando tratados com o MAOIs.

Escavando dentro aos efeitos de MAO-A no sistema imunitário, os pesquisadores descobriram que pilhas de T -- as pilhas imunes células cancerosas desse alvo para a destruição -- produza MAO-A quando reconhece tumores, que diminui sua capacidade para lutar o cancro.

Essa descoberta coloca MAO-A entre uma lista crescente de moléculas conhecidas como os pontos de verificação imunes, que são moléculas produzidas como parte de uma resposta imune normal para impedir que as pilhas de T reaijam de modo exagerado ou ataquem o tecido saudável no corpo. O cancro foi conhecido para explorar a actividade de outros pontos de verificação imunes previamente identificados para iludir o ataque pelo sistema imunitário.

No papel da imunologia da ciência, os cientistas relatam que bloco da ajuda de MAOIs a função de MAO-A, que ajuda pilhas de T a superar o ponto de verificação imune e a lutar mais eficazmente o cancro.

Mas as drogas igualmente têm um segundo papel no sistema imunitário, Yang encontraram. As pilhas imunes desonestos conhecidas como tumores tumor-associados da ajuda dos macrófagos frequentemente iludem o sistema imunitário impedindo que as pilhas antitumorosas que incluem pilhas de T montem um ataque eficaz. Os níveis elevados daqueles macrófagos tumor-associados immunosuppressive em um tumor foram associados com os prognósticos mais deficientes para povos com alguns tipos de cancro.

Mas os pesquisadores descobriram que os macrófagos tumor-associados immunosuppressive do bloco de MAOIs, dividindo eficazmente uma linha de defesa que os tumores têm contra o sistema imunitário humano. Isso que encontra é relatado no papel das comunicações da natureza.

“Despeja que MAOIs parece a ambos ajuda directamente pilhas de T a fazer seu trabalho, e para macrófagos tumor-associados de pôr os freios sobre pilhas de T,” Yang disse.

Combinando MAOIs com as imunoterapias existentes

Yang disse que suspeita que MAOIs pode trabalhar bem de acordo com um tipo de imunoterapias do cancro chamadas terapias imunes do bloqueio do ponto de verificação, mais de que trabalho visando moléculas imunes do ponto de verificação na superfície de pilhas imunes. Isso é porque trabalho de MAOIs nas proteínas de MAO-A, que são pilhas e função internas diferentemente de outras moléculas imunes conhecidas do ponto de verificação.

Os estudos nos ratos mostraram aquele de três MAOIs existente -- phenelzine, clorgyline ou mocolobemide -- no seus próprios ou em combinação com um formulário da terapia imune do bloqueio do ponto de verificação conhecida como os construtores PD-1, podia parar ou retardar o crescimento do cancro do cólon e da melanoma.

Embora não testassem as drogas nos seres humanos, os pesquisadores analisaram dados clínicos dos povos com melanoma, dois pontos, pulmão, cervical e cancro do pâncreas; encontraram que os povos com níveis mais altos de expressão genética de MAOA em seus tumores tiveram, em média, uns tempos de sobrevivência mais curtos. Isso sugere que aquela visar MAOA com MAOIs poderia potencial ajudar a tratar uma escala larga dos cancros.

Yang e seus colaboradores já estão planeando estudos adicionais testar a eficácia de MAOIs em impulsionar a resposta humana de pilhas imunes aos vários cancros.

Yang disse que MAOIs poderia potencial actuar no cérebro e em pilhas imunes nos pacientes com cancro, que são até quatro vezes mais prováveis que a população geral experimentar a depressão.

“Nós suspeitamo-la que repurposing MAOIs para a imunoterapia do cancro pode fornecer pacientes o antidepressivo duplo e os benefícios antitumorosos,” dissemos.

A terapia experimental da combinação no estudo foi usada em testes pré-clínicos somente e não foi estudada nos seres humanos nem não foi aprovada por Food and Drug Administration como segura e eficaz para o uso nos seres humanos. A estratégia terapêutica recentemente identificada é coberta por uma solicitude de patente arquivada pelo grupo da revelação de tecnologia do UCLA em nome dos regentes da Universidade da California, com Yang, Xi Wang e Yu-Chen Wang como co-inventores.

Source:
Journal reference:

Wang, Y-C., et al. (2021) Targeting monoamine oxidase A-regulated tumor-associated macrophage polarization for cancer immunotherapy. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23164-2.