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A aproximação nova podia revolucionar o tratamento, prevenção da doença de Parkinson

Os pesquisadores do instituto de investigação do cérebro, universidade de Niigata, Japão podem ter desembaraçado uma aproximação nova que poderia revolucionar o tratamento, a prevenção, e possivelmente a reversão dos danos que poderiam conduzir à doença de Parkinson (PD).

Esta novela que encontra a utilização dos modelos celulares e dos zebrafish, demonstrados como o escapamento do dsDNA mitocondrial no ambiente do cytosol da pilha pode contribuir ao prejuízo do tecido de cérebro dos pacientes com paládio.

A doença de Parkinson é a segunda - a maioria de doença neurodegenerative comum, e sua predominância foram projectadas dobrar durante os próximos 30 anos.

Estas estatísticas moderando e a procura para a descoberta prognóstica do marcador do paládio inspiraram uma equipe dos cientistas conduzidos pelo prof. Hideaki Matsui construir em cima do conhecimento precedente que deficiência orgânica mitocondrial da relação e deficiência orgânica lysosomal ao paládio. Em um prof. Matsui da entrevista disse, “nossos resultados mostraram pela primeira vez que o dsDNA cytosolic da origem mitocondrial que escapa e que escapa da degradação lysosomal pode induzir a citotoxidade ambos em pilhas cultivadas, assim como em modelos dos zebrafish da doença de Parkinson.”

Este estudo mostrou que o escapamento deste material nucleico mitocondrial pode ocorrer em conseqüência da deficiência orgânica mitocondrial, que podem envolver mutações genéticas nos genes que codificam proteínas mitocondriais ou a degradação incompleta do dsDNA mitocondrial no lisosoma - qual é da “uma fábrica degradação” da pilha. Em cima do escapamento no citoplasma, este dsDNA undegraded é detectado por um sensor “estrangeiro” do ADN do citoplasma (IFI16) que provoca então o upregulation dos mRNAs que codificam para proteínas inflamatórios (tipo mim cytokines estimulados interferona tais como IL1β). Embora a posterior investigação seja exigida, nós supor que a acumulação subseqüente de proteína inflamatório dentro do citoplasma, pode causar a pilha o desequilíbrio e finalmente a morte celular funcionais.”

Hideaki Matsui, professor, universidade de Niigata

“Contudo, este efeito do escapamento do dsDNA pode ser neutralizado pelo DNAse II, um agente de degradação do dsDNA. ”, Prof. Akiyoshi Kakita, que era um investigador do associado no estudo igualmente adicionado.

A primeira parte do estudo foi conduzida in vitro, usando pilhas da origem do cancro do nervo (pilhas de SH-SY5Y) com mitocôndria defeituosas e deficiências orgânicas lysosomal com o knockdown dos genes GBA, ATP13A e PINK1. As pilhas do mutante demonstraram o escapamento do dsDNA e a acumulação de cytokines inflamatórios e de morte celular. Em uma experiência adicional da comparação usando pilhas do mutante (com proteínas mitocondriais defeituosas) e o tipo selvagem pilhas de SH-SY5Y, demonstraram mais que o DNAse II salvou pilhas com a degradação do dsDNA.

Em um estudo confirmativo usando um modelo dos zebrafish do paládio (mutante do gba), os pesquisadores demonstraram que uma combinação Paládio-como de fenótipos que incluem a acumulação de dsDNA do cytosol deposita, número reduzido de neurônios dopaminergic após 3 meses.

Última, geraram mais um modelo dos zebrafish do mutante do DNase II que exibisse números diminuídos de neurônios dopaminergic e demonstrasse o ADN cytosolic acumulado. Interessante, quando o zebrafish do mutante do gba foi complementado então com o gene humano do DNAse II, o overexpression do DNAse humano II diminuiu os depósitos cytosolic do dsDNA, neuro-degradação salvada salvando o número de neurônios dopaminergic e noradrenergic após 3 meses.

Isto demonstrou que o fenótipo neurodegenerative dos zebrafish do mutante do gba induzidos por depósitos do dsDNA no cytosol pode ser restaurado pelo DNAse II.

Em uma etapa mais, para determinar o efeito do dsDNA cytosolic da origem mitocondrial no cérebro humano com paládio, inspeccionaram tecidos de cérebro humano post-mortem dos pacientes que foram diagnosticados com paládio idiopático. Observaram a abundância de dsDNA cytosolic da origem mitocondrial no oblongata da medula de tecidos de cérebro post-mortem, os níveis de IFI16 foram aumentados igualmente marcada nestes tecidos de cérebro.

Tomado junto, conduz a este estudo demonstrou que o dsDNA cytosolic da origem mitocondrial acumulou em cérebros do paládio e que estes depósitos do dsDNA e IFI16 jogam papéis contribuintes na patogénese humana do paládio.

Source:
Journal reference:

Matsui, H., et al. (2021) Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson’s disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23452-x.