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La nueva aproximación podía revolucionar el tratamiento, prevención de la enfermedad de Parkinson

Los investigadores del instituto de investigación del cerebro, universidad de Niigata, Japón pudieron haber desenredado una nueva aproximación que podría revolucionar el tratamiento, la prevención, y posiblemente la revocación de los daños y perjuicios que podrían llevar a la enfermedad de Parkinson (PD).

Esta novela que encuentra utilizar los modelos celulares y de los zebrafish, demostrados cómo el fuga del dsDNA mitocondrial en el ambiente del cytosol de la célula puede contribuir a la debilitación del tejido cerebral de pacientes con el paladio.

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerative común, y su incidencia se ha proyectado para duplicar durante los 30 años próximos.

Estas estadísticas que calmaban y la búsqueda para el descubrimiento pronóstico del marcador del paladio inspiraron a personas de los científicos llevados por profesor Hideaki Matsui a construir sobre conocimiento anterior que disfunción mitocondrial del eslabón y disfunción lysosomal al paladio. En un profesor Matsui de la entrevista dijo, “nuestros resultados mostraron por primera vez que el dsDNA cytosolic del origen mitocondrial que se escapa y escape de la degradación lysosomal puede inducir la citotoxicidad ambas en células cultivadas, así como en modelos de los zebrafish de la enfermedad de Parkinson.”

Este estudio mostró que el fuga de este material nucléico mitocondrial puede ocurrir como resultado de la disfunción mitocondrial, que puede implicar mutaciones genéticas en los genes que codifican las proteínas mitocondriales o la degradación incompleta del dsDNA mitocondrial en el lisosoma - cuál es un “fábrica de la degradación” de la célula. Sobre el fuga en el citoplasma, este dsDNA undegraded es descubierto por un sensor “no nativo” de la DNA del citoplasma (IFI16) que entonces acciona el upregulation de los mRNAs que codifican para las proteínas inflamatorias (tipo cytokines estimulados interferón de I tales como IL1β). Aunque se requiera la posterior investigación, presumimos que la acumulación subsiguiente de proteína inflamatoria dentro del citoplasma, puede causar a célula desequilibrio y final muerte celular funcionales.”

Hideaki Matsui, profesor, universidad de Niigata

“Sin embargo, este efecto del fuga del dsDNA se puede contrarrestar por la ADNasa II, un agente de degradación del dsDNA. ”, Profesor Akiyoshi Kakita, que era investigador del socio en el estudio también adicional.

La primera parte del estudio conducto in vitro, usando las células del origen del cáncer del nervio (células de SH-SY5Y) con mitocondrias defectuosas y disfunciones lysosomal con la precipitación de los genes GBA, ATP13A y PINK1. Las células del mutante demostraron el fuga del dsDNA y la acumulación de cytokines y de muerte celular inflamatorios. En un experimento adicional de la comparación usando las células del mutante (con las proteínas mitocondriales defectuosas) y el tipo salvaje células de SH-SY5Y, demostraron más lejos que la ADNasa II rescató las células con la degradación del dsDNA.

En un estudio confirmativo usando un modelo de los zebrafish del paladio (mutante del gba), los investigadores demostraron que una combinación Paladio-como de fenotipos incluyendo la acumulación de dsDNA del cytosol deposita, número reducido de neuronas dopaminérgicas después de 3 meses.

Pasado, generaron más lejos un modelo de los zebrafish del mutante de la ADNasa II que exhibió números disminuidos de neuronas dopaminérgicas y demostró la DNA cytosolic acumulada. Interesante, cuando entonces el zebrafish del mutante del gba fue complementado con el gen humano de la ADNasa II, el énfasis excesivo de la ADNasa humana II disminuyó los depósitos cytosolic del dsDNA, neuro-degradación rescatada rescatando el número de neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas después de 3 meses.

Esto demostró que el fenotipo neurodegenerative de los zebrafish del mutante del gba inducidos por los depósitos del dsDNA en el cytosol se puede restablecer por la ADNasa II.

En un paso más lejos, determinar el efecto del dsDNA cytosolic del origen mitocondrial en cerebro humano con el paladio, revisaron los tejidos cerebrales humanos post mortem de los pacientes que fueron diagnosticados con el paladio idiopático. Observaron abundancia de dsDNA cytosolic del origen mitocondrial en el oblongata de la médula de tejidos cerebrales post mortem, los niveles de IFI16 también fueron aumentados marcado de estos tejidos cerebrales.

Tomado junto, da lugar a este estudio demostró que el dsDNA cytosolic del origen mitocondrial acumuló en cerebros del paladio y que estos depósitos del dsDNA e IFI16 desempeñan papeles contributarios en patogenesia humana del paladio.

Source:
Journal reference:

Matsui, H., et al. (2021) Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson’s disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23452-x.