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Que rend les personnes âgées plus susceptibles de l'infection SARS-CoV-2 ?

Pourquoi le coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agent causal de syndrôme respiratoire aigu sévère de COVID-19 (la maladie 2019 de coronavirus), partial est-il vers infecter la population âgée ? Une étude récent publiée par les scientifiques italiens a joint le vieillissement, les dégâts d'ADN, rapetissement de télomère, et a augmenté des niveaux de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) à cette relation.

Pour comprendre mieux la modulation des récepteurs ACE2 et des mécanismes moléculaires impliqués, les chercheurs ont étudié l'expression d'ACE2 dans des poumons de souris et d'être humain à différents âges. Publiant leurs résultats sur le bioRxiv* de serveur de prétirage (pair-non observé), ils ont constaté que le promoteur ACE2 dépend de la réaction des dégâts d'ADN ; l'ACE2 est réglé au niveau de transcription.

Comparé à de jeunes souris (2 ou 3 mois), les niveaux d'ACE2 ARNm ont été augmentés chez de vieilles souris (22-23 mois). Dans les prélèvements de tissu humains de poumon, les chercheurs ont trouvé les niveaux de l'expression de la protéine ACE2 plus élevés dans des sujets plus anciens (60-80 années) comparés à les jeunes (20-35 années). De plus, les chercheurs ont prouvé que l'ACE2 a été principalement exprimé en pneumocytes d'ATII, et il a augmenté avec le vieillissement.

Les études précédentes ont prouvé que la gravité de l'infection SARS-CoV-2 marque avec des hauts débits d'infection épithéliale alvéolaire de cellules du type II (ATII). Les résultats sont compatibles avec les analyses assimilées exécutées sur les primates.

Puisque vieillissant est associé au rapetissement et aux dégâts de télomère en plusieurs tissus, pour étudier l'association entre le vieillissement et la modulation ACE2, les chercheurs ont surveillé les niveaux d'ACE2 ARNm en fibroblastes humains (BJ) et cellules épithéliales bronchiques humaines (HBECs) à différents doublings de population. Ces deux types de cellules n'ont pas des mécanismes de maintenance de télomère et sont caractérisés par le rapetissement graduel de télomère lors de la prolifération. Comparé à la première cellule passe, les les deux les plus grands niveaux exprimés par cellules de l'ARNm.

Un modèle de souris manquant de la composante d'ARN de la télomérase (Terc-/-) est assimilé aux caractéristiques du vieillissement humain dans différents tissus, y compris des poumons. Les chercheurs ont observé une augmentation cohérente de l'expression ACE2 de ces souris comparées aux types sauvages.

De plus, ils ont vérifié le rôle de la voie de réaction des dégâts (DDR) d'ADN et ont observé une corrélation entre l'augmentation de la RDA et les niveaux d'ACE2 ARNm. Intéressant, ils ont également vérifié si l'activation induite par la radiation ionisante de la RDA pilotait une augmentation assimilée des niveaux d'ACE2 ARNm. Les chercheurs confirmés, « cette étude ont indiqué que tandis que l'activation de la RDA de télomérique est l'événement le plus susceptible augmentant les niveaux ACE2 pendant le vieillissement physiologique, les événements complémentaires activant la RDA pourraient également contribuer. »

Ils également ont expliqué ceci in vivo - l'activation de la RDA au télomère aboutit l'expression Ace2 accrue.

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L'expression ACE2 augmente pendant le vieillissement dans des poumons de souris et d'être humain

Pour déterminer si le promoteur ACE2 pourrait répondre à l'activation de la RDA, ils ont exécuté in silico une analyse. Ils ont recensé les motifs obligatoires des facteurs ADN de transcription sensiblement enrichis dans la région de promoteur d'ACE2. « L'analyse réglée d'enrichissement de gène des 100 facteurs principaux de transcription potentiellement associés au promoteur ACE2, indiquée une surreprésentation des voies probablement liées à la réaction des dégâts d'ADN, » a observé les chercheurs dans le papier. Ils également ont confirmé ceci expérimental.

Quand la formation d'orientations de la RDA est évitée, l'expression ACE2 est réduite. D'une manière primordiale, les chercheurs ont également prouvé que le télomérique les oligonucléotides antisens (tASOs) sont efficace en réglant les niveaux ACE2 in vivo en tissus de souris, y compris le poumon.

« Pris ensemble, ces résultats expliquent clairement que l'expression d'ACE2, le récepteur SARS-CoV-2 est directement modulée par l'activation de la voie de la RDA au niveau transcriptionnel et que le dysfonctionnement de télomère est un événement physiologique capable engager les voies de la RDA modulant les niveaux ACE2. »

Tandis que COVID-19 s'échelonne de l'infection asymptomatique à l'échec et à la mort de multi-organe, la gravité de l'infection est marquée avec l'âge des patients. Ainsi, avec des comorbidités, l'âge est un facteur de risque important qui influence les résultats. Cette étude est significative en déterminant une corrélation entre le vieillissement, les dégâts d'ADN, le rapetissement de télomère, contrôle transcriptionnel ACE2 des récepteurs - les mécanismes fondamentaux.

Intéressant, basé sur cette étude et le fait qu'ASOs sont déterminés les médicaments ont reconnu pour plusieurs troubles et aussi que les augmentations de la RDA de télomérique avec l'âge des conditions normales et pathologiques (Rossiello et autres, biologie cellulaire de nature, sous la présentation), les chercheurs proposent que sur la validation complémentaire, les tASOs puissent avoir le potentiel en tant qu'agents thérapeutiques de réduire la susceptibilité à l'infection SARS-CoV-2.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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