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Che cosa rende gli anziani più suscettibili dell'infezione SARS-CoV-2?

Perché è il coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente causativo di sindrome respiratorio acuto severo di COVID-19 (malattia 2019 di coronavirus), influenzato verso l'infezione della popolazione invecchiata? Uno studio recentemente pubblicato dagli scienziati italiani ha collegato l'invecchiamento, il danno del DNA, riduzione del telomere ed ha aumentato i livelli di enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) a questa relazione.

Per capire meglio la modulazione dei ricevitori ACE2 e dei meccanismi molecolari coinvolgere, i ricercatori hanno studiato l'espressione di ACE2 in polmoni dell'essere umano e del mouse alle età differenti. Pubblicando i loro risultati sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare (pari-non esaminato), hanno trovato che il promotore ACE2 dipende dalla risposta di danno del DNA; il ACE2 è regolamentato al livello della trascrizione.

Confrontato ai giovani mouse (2-3 mesi), i livelli di ACE2 mRNA sono stati aumentati in vecchi mouse (22-23 mesi). Nei campioni umani del tessuto polmonare, i ricercatori hanno trovato i livelli elevati di espressione della proteina ACE2 nei più vecchi oggetti (60-80 anni) confrontati a quei giovani (20-35 anni). Più ulteriormente, i ricercatori hanno indicato che il ACE2 è stato espresso principalmente nei pneumocytes di ATII ed è aumentato con invecchiamento.

Gli studi precedenti hanno indicato che la severità dell'infezione SARS-CoV-2 correla con i tassi alti di tipo epiteliale alveolare infezione delle cellule di II (ATII). I risultati sono coerenti con le simili analisi eseguite sui primati non umani.

Poiché invecchiando è associato con la riduzione ed il danno del telomere in parecchi tessuti, per studiare l'associazione fra invecchiamento e modulazione ACE2, i ricercatori hanno riflesso i livelli di ACE2 mRNA in fibroblasti umani (BJ) e celle epiteliali bronchiali umane (HBECs) ai doublings differenti della popolazione. Entrambi questi tipi delle cellule non hanno meccanismi di manutenzione del telomere e sono caratterizzati dalla riduzione progressiva del telomere sopra la proliferazione. Confrontato alla cella in anticipo attraversa, gli entrambi livelli aumentati espressi celle di mRNA.

Un modello del mouse che manca della componente del RNA del telomerase (Terc-/-) è simile alle funzionalità di invecchiamento umano nei tessuti differenti, compreso i polmoni. I ricercatori hanno osservato un aumento coerente dell'espressione ACE2 in questi mouse confrontati ai tipi selvaggi.

Più ulteriormente, hanno verificato il ruolo della via di risposta di danno (DDR) del DNA ed hanno osservato una correlazione fra aumento della RDT ed i livelli di ACE2 mRNA. Interessante, egualmente hanno controllato se l'attivazione indotta da radiazioni di ionizzazione della RDT determinasse un simile aumento dei livelli di ACE2 mRNA. I ricercatori confermati, “questo studio hanno indicato che mentre l'attivazione telomeric della RDT è l'evento più probabile che aumenta i livelli ACE2 durante l'invecchiamento fisiologico, gli eventi supplementari che attivano la RDT potrebbero anche contribuire.„

Egualmente hanno dimostrato questo in vivo - l'attivazione della RDT al telomere piombo l'espressione aumentata Ace2.

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L'espressione ACE2 aumenta durante l'invecchiamento in polmoni dell'essere umano e del mouse

Per determinare se il promotore ACE2 potrebbe rispondere all'attivazione della RDT, hanno eseguito in silico un'analisi. Hanno identificato i motivi obbligatori del DNA di fattori di trascrizione arricchiti significativamente nella regione del promotore di ACE2. “L'analisi stabilita di arricchimento nel gene dei 100 fattori di trascrizione principali potenzialmente associati con il promotore ACE2, rivelatrice una sovrarappresentazione delle vie possibilmente relative alla risposta di danno del DNA,„ ha osservato i ricercatori nel documento. Egualmente hanno confermato sperimentalmente questo.

Quando la formazione di fuochi della RDT è impedita, l'espressione ACE2 è diminuita. D'importanza, i ricercatori egualmente hanno indicato che gli oligonucleotidi antisenso telomeric (tASOs) sono efficaci nel gestire i livelli ACE2 in vivo nei tessuti del mouse, compreso il polmone.

“Catturato insieme, questi risultati dimostrano chiaramente che l'espressione di ACE2, il ricevitore SARS-CoV-2 direttamente è modulata dall'attivazione della via della RDT al livello trascrizionale e che la disfunzione del telomere è un evento fisiologico capace di impegnare le vie della RDT che modulano i livelli ACE2.„

Mentre COVID-19 varia dall'infezione asintomatica all'errore ed alla morte dell'multi-organo, la severità dell'infezione è correlata con l'età dei pazienti. Quindi, con i comorbidities, l'età è un fattore di rischio importante che influenza il risultato. Questo studio è significativo nell'instaurazione della correlazione fra invecchiamento, il danno del DNA, la riduzione del telomere, controllo trascrizionale ACE2 dei ricevitori - i meccanismi di fondo.

Interessante, in base a questo studio ed al fatto che ASOs è stabilito le medicine hanno approvato per parecchi disordini ed anche che gli aumenti telomeric della RDT con l'età nelle circostanze normali e patologiche (Rossiello et al., biologia cellulare della natura, nell'ambito dell'osservazione), i ricercatori suggeriscono che sopra la convalida supplementare, i tASOs potessero avere il potenziale come agenti terapeutici di diminuire la predisposizione all'infezione SARS-CoV-2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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