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Que faz as pessoas idosas mais suscetíveis à infecção SARS-CoV-2?

Por que é o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o agente causal de COVID-19 (doença 2019 do coronavirus), inclinado para a contaminação da população envelhecida? Um estudo recentemente publicado por cientistas italianos ligou o envelhecimento, dano do ADN, gordura do telomere, e aumentou níveis da enzima deconversão 2 (ACE2) a este relacionamento.

Para compreender melhor a modulação dos receptors ACE2 e dos mecanismos moleculars envolvidos, os pesquisadores estudaram a expressão de ACE2 nos pulmões do rato e do ser humano em idades diferentes. Publicando seus resultados no bioRxiv* do server da pré-impressão (par-não revisto), encontraram que o promotor ACE2 é dependente da resposta de dano do ADN; o ACE2 é regulado a nível da transcrição.

Comparado aos ratos novos (2-3 meses), os níveis de ACE2 mRNA foram aumentados em ratos velhos (22-23 meses). Em amostras de tecido humanas do pulmão, os pesquisadores encontraram os níveis da expressão da proteína ACE2 mais altos em uns assuntos mais velhos (60-80 anos velho) comparados aos novos (20-35 anos velho). Mais, os pesquisadores mostraram que o ACE2 estêve expressado predominante em pneumocytes de ATII, e aumentou com envelhecimento.

Os estudos precedentes mostraram que a severidade da infecção SARS-CoV-2 correlaciona com as taxas altas de tipo epitelial alveolar infecção da pilha de II (ATII). Os resultados são consistentes com as análises similares executadas em primatas não-humanos.

Porque envelhecendo é associado com a gordura e o dano do telomere em diversos tecidos, para estudar a associação entre o envelhecimento e a modulação ACE2, os pesquisadores monitoraram os níveis de ACE2 mRNA nos fibroblasto humanos (BJ) e em pilhas epiteliais brônquicas humanas (HBECs) em doublings diferentes da população. Ambos estes tipos da pilha não têm mecanismos da manutenção do telomere e são caracterizados pela gordura progressiva do telomere em cima da proliferação. Comparado à pilha adiantada passa, ambos os níveis aumentados expressados pilhas de mRNA.

Um modelo do rato que falta o componente do RNA do telomerase (Terc-/-) é similar às características do envelhecimento humano em tecidos diferentes, incluindo os pulmões. Os pesquisadores observaram um aumento consistente da expressão ACE2 nestes ratos comparados aos tipos selvagens.

Mais, testaram o papel do caminho da resposta de dano (DDR) do ADN e observaram uma correlação entre o aumento da RDA e os níveis de ACE2 mRNA. Interessante, igualmente verificaram se a activação radiação-induzida de ionização da RDA conduziu um aumento similar de níveis de ACE2 mRNA. Os pesquisadores confirmados, “este estudo indicaram que quando a activação telomeric da RDA for o evento mais provável que aumenta os níveis ACE2 durante o envelhecimento fisiológico, os eventos adicionais que ativam a RDA poderiam igualmente contribuir.”

Igualmente demonstraram este in vivo - a activação da RDA no telomere conduz a expressão Ace2 aumentada.

A expressão ACE2 aumenta durante o envelhecimento nos pulmões do rato e do ser humano
A expressão ACE2 aumenta durante o envelhecimento nos pulmões do rato e do ser humano

Para determinar se o promotor ACE2 poderia responder à activação da RDA, executaram in silico uma análise. Identificaram os motivos obrigatórios do ADN dos factores da transcrição enriquecidos significativamente na região do promotor de ACE2. Do “a análise ajustada do enriquecimento gene dos 100 factores superiores da transcrição potencial associados com o promotor ACE2, revelada uma sobre-representação dos caminhos relativos possivelmente à resposta de dano do ADN,” observou os pesquisadores no papel. Igualmente confirmaram este experimental.

Quando a formação de focos da RDA é impedida, a expressão ACE2 está reduzida. Importante, os pesquisadores igualmente mostraram que os oligonucleotides antisentido telomeric (tASOs) são eficazes em controlar os níveis ACE2 in vivo nos tecidos do rato, incluindo o pulmão.

“Tomado junto, estes resultados demonstram claramente que a expressão de ACE2, o receptor SARS-CoV-2 está modulada directamente pela activação do caminho da RDA a nível transcricional e que a deficiência orgânica do telomere é um evento fisiológico capaz de contratar os caminhos da RDA que modulam os níveis ACE2.”

Quando COVID-19 variar da infecção assintomática à falha e à morte do multi-órgão, a severidade da infecção está correlacionada com a idade dos pacientes. Assim, junto com comorbidities, a idade é um factor de risco importante que influencie o resultado. Este estudo é significativo em estabelecer uma correlação entre o envelhecimento, dano do ADN, gordura do telomere, controle transcricional ACE2 dos receptors - os mecanismos subjacentes.

Interessante, com base neste estudo e no facto de que ASOs está estabelecido as medicinas aprovaram para diversas desordens e também que os aumentos telomeric da RDA com idade em circunstâncias normais e patológicas (Rossiello e outros, biologia celular da natureza, sob a submissão), pesquisadores sugerem que em cima da validação adicional, os tASOs pudessem ter o potencial como agentes terapêuticos reduzir a susceptibilidade à infecção SARS-CoV-2.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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