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¿Qué hace a los ancianos más susceptibles a la infección SARS-CoV-2?

¿Por qué es el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente causativo de la neumonía asiática de COVID-19 (enfermedad 2019 del coronavirus), orientado hacia la infección de la población envejecida? Un estudio recientemente publicado de los científicos italianos conectó el envejecimiento, daño de la DNA, grasa del telomere, y aumentó niveles de la enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2) a este lazo.

Para entender mejor la modulación de los receptores ACE2 y de los mecanismos moleculares implicados, los investigadores estudiaron la expresión de ACE2 en pulmones del ratón y del ser humano en diversas edades. Publicando sus resultados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar (par-no revisado), encontraron que el promotor ACE2 es relacionado en la reacción del daño de la DNA; el ACE2 se regula en el nivel de la transcripción.

Comparado a los ratones jovenes (2-3 meses), los niveles de ACE2 mRNA fueron aumentados de los ratones viejos (22-23 meses). En muestras humanas del tejido pulmonar, los investigadores encontraron los niveles de la expresión de la proteína ACE2 más altos en más viejos temas (60-80 años) comparados los jovenes (20-35 años). Además, los investigadores mostraron que el ACE2 fue expresado predominante en pneumocytes de ATII, y aumentó con el envejecimiento.

Los estudios anteriores han mostrado que la severidad de la infección SARS-CoV-2 correlaciona con altas tasas de tipo epitelial alveolar infección de la célula de II (ATII). Los resultados son constantes con los análisis similares realizados en primates no humanos.

Porque envejece se asocia a la grasa y al daño del telomere en varios tejidos, para estudiar la asociación entre el envejecimiento y la modulación ACE2, los investigadores vigilaron los niveles de ACE2 mRNA en los fibroblastos humanos (BJ) y las células epiteliales bronquiales humanas (HBECs) en diversos doublings de la población. Ambos estos tipos de la célula no tienen mecanismos del mantenimiento del telomere y son caracterizados por la grasa progresiva del telomere sobre la proliferación. Comparado a la célula temprana pasa, ambos los niveles crecientes expresados las células de mRNA.

Un modelo del ratón que falta el componente del ARN del telomerase (Terc-/-) es similar a las características del envejecimiento humano en diversos tejidos, incluyendo los pulmones. Los investigadores observaron un aumento constante de la expresión ACE2 en estos ratones comparados a los tipos salvajes.

Además, probaron el papel del camino de la reacción del daño (DDR) de la DNA y observaron una correlación entre el aumento de RDA y los niveles de ACE2 mRNA. Interesante, también verificaron si la activación inducida por radiación ionizante de RDA impulsó un aumento similar de los niveles de ACE2 mRNA. Los investigadores confirmados, “este estudio indicaron que mientras que la activación telomeric de RDA es la acción más probable que aumenta los niveles ACE2 durante el envejecimiento fisiológico, las acciones adicionales que activaban RDA podrían también contribuir.”

También demostraron esto in vivo - la activación de RDA en el telomere lleva la expresión creciente Ace2.

La expresión ACE2 aumenta durante el envejecimiento en pulmones del ratón y del ser humano
La expresión ACE2 aumenta durante el envejecimiento en pulmones del ratón y del ser humano

Para determinar si el promotor ACE2 podría responder a la activación de RDA, realizaron in silico un análisis. Determinaron los adornos obligatorios de la DNA de los factores de la transcripción enriquecidos importante en la región del promotor de ACE2. “El análisis determinado del enriquecimiento del gen de los 100 factores superiores de la transcripción potencialmente asociados con el promotor ACE2, revelador una sobrerepresentación de los caminos relacionados posiblemente con la reacción del daño de la DNA,” observó a los investigadores en el papel. También confirmaron esto experimental.

Cuando se previene la formación de focos de RDA, se reduce la expresión ACE2. Importantemente, los investigadores también mostraron que los oligonucleótidos antisentido telomeric (tASOs) son efectivos en controlar los niveles ACE2 in vivo en tejidos del ratón, incluyendo el pulmón.

“Tomado juntos, estos resultados demuestran sin obstrucción que la expresión de ACE2, el receptor SARS-CoV-2 es modulada directamente por la activación del camino de RDA en el nivel transcriptivo y que la disfunción del telomere es una acción fisiológica capaz de dedicar los caminos de RDA que modulan los niveles ACE2.”

Mientras que COVID-19 coloca de la infección asintomática a la falla y a la muerte del multi-órgano, la severidad de la infección se correlaciona con la edad de pacientes. Así, junto con comorbidities, la edad es un factor de riesgo importante que influencia el resultado. Este estudio es importante en el establecimiento de una correlación entre el envejecimiento, daño de la DNA, grasa del telomere, mando transcriptivo ACE2 de los receptores - los mecanismos subyacentes.

Interesante, sobre la base de este estudio y del hecho de que ASOs esté establecido el remedio aprobó para varios desordenes y también que los aumentos telomeric de RDA con edad en las condiciones normales y patológicas (Rossiello y otros, biología celular de la naturaleza, bajo presentación), los investigadores sugieren que sobre la validación adicional, los tASOs puedan tener el potencial como agentes terapéuticos de reducir susceptibilidad a la infección SARS-CoV-2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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