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L'uso terapeutico potenziale della o della casella di Forkhead nel trattamento di COVID-19

In uno studio recente, i ricercatori indiani dal dipartimento della biochimica, università di Delhi, hanno esaminato una coalizione vitale possibile di FoxOs - la sottofamiglia della casella O di Forkhead dei fattori di trascrizione della proteina, con SARS-CoV-2 (coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2), l'agente eziologico di COVID-19 (malattia di coronavirus). Questo lavoro di esame è inviato nel giornale, biologia aperta, pubblicata dalla società reale.

Mentre la maggior parte delle persone infettate con SARS-CoV-2 manifestano i sintomi clinici delicati, quelli con COVID-19 severo (quasi 20% del infettato) soffrono la sindrome di emergenza respiratoria acuta, la scossa settica e l'errore sistematico. Purtroppo, questo può anche provocare la morte del paziente.

“Sebbene i medici stiano provando i vari modi di trattamento, la gestione clinica di questa malattia è soprattutto sintomatica.„

La sottofamiglia della casella la O (FoxO) di Forkhead dei fattori di trascrizione gioca le funzioni critiche nell'omeostasi polmonare, risposte immuni ed infiammatorie e varie funzioni biochimiche cellulari. Citochine pro-infiammatorie del upregulate di FoxOs varie quali (IL) interleukin-1β e IL-9, receptor1 (TLR) e TLR4 del tipo di tributo, ecc. Questi egualmente soprattutto modulano le risposte immunitarie innate. I fattori di FoxO sono egualmente essenziali per le funzioni immuni adattabili, compreso maturazione e differenziazione della B e dei linfociti T.

A causa del ruolo vitale di FoxOs, i ricercatori hanno presentato l'interazione di questi con l'atto SARS-CoV-2 - che può contribuire a diminuire o evitare l'infezione infiammatoria nociva di aumento post-SARS-CoV-2.

FoxOs è regolatori matrici unici delle risposte infiammatorie e redox cellulari. La famiglia di FoxO dei fattori di trascrizione modula l
FoxOs è regolatori matrici unici delle risposte infiammatorie e redox cellulari. La famiglia di FoxO dei fattori di trascrizione modula l'espressione trascrizionale di numerosi geni che fa parte del meccanismo di infiammazione ospite, compreso parecchi interleuchine, chemokines e citochine. FoxOs egualmente svolge i ruoli fondamentali nell'omeostasi redox e nella risposta immunitaria. La perdita di questo modo regolatore complesso di FoxOs può, così, piombo alla risposta ossidativa inefficiente di sforzo, all'attivazione anormale delle cellule immuni e ad uno stato di infiammazione esacerbata, rievocativo di una tempesta di citochina del `'.

Il SARS-CoV-2 è un virus sferico con le proteine appuntite che riguardano la sua superficie - le punte trimeric dei moduli della proteina della punta (s) e facilita il collegamento e la fusione del virus al ricevitore ospite, ACE2 (enzima di conversione dell'angiotensina 2). ACE2 principale è espresso nei tessuti del cuore e del polmone ed anche l'intestino ed il fegato.

I macrofagi del polmone sono iniziati e parecchie citochine sono elevate durante l'infezione SARS-CoV-2. Un'interferenza importante fra le molecole di cella-segnalazione accade per comunicare ed agire sulla severità dell'infezione SARS-CoV-2.

Il SARS-CoV-2 avvia le citochine pro-infiammatorie (interleuchine comprese, fattore distimolazione del granulocita (gCSF), proteina viscoelastica di IFN-γ, fattore-α di necrosi (TNF) del tumore, proteina chemoattractant del monocito e proteina infiammatoria del macrofago), che attivano le celle infiammatorie - la tempesta scioccante di citochina che causa lo svuotamento a cellula T, l'infiammazione polmonare, la disfunzione del polmone e l'errore multiplo dell'organo nel host.

“Una comprensione accurata del contesto più pertinente per introdurre una terapia antinfiammatoria nella giustapposizione ad un certo ordinamento del modulo antivirale può fornire le opportunità eccellenti di gestire i sintomi di COVID-19.„

I ricercatori ritengono che un regime (quali i antivirals in relazione con il peptide antimicrobici - terapia ausiliaria della lattoferrina) che può potere porre freno l'iper-infiammazione senza alterare il risparmio di temi immune di ospite per spazio del virus - se FoxOs può proteggere dalla risposta infiammatoria virus-associata SARS-CoV-2, riparanti simultaneamente equilibrio redox e favorevoli riparazione del tessuto.

Le proteine di FoxO sono giocatori cruciali dinamicamente nella regolamentazione della trascrizione dei fattori infiammatori in un modo contesto-dipendente. I ricercatori hanno elaborato i meccanismi ed i numerosi esempi in cui i membri della famiglia di FoxO fungono da entrambi i sensori dei segnali ossidativi di sforzo come pure regolatori della risposta cellulare successiva.

“Gli studi contemporanei hanno rivelato che la fosforilazione inibitoria di FoxOs in celle immuni differenti come i macrofagi ed i linfociti sono associati con l'attivazione infiammatoria delle cellule nei pazienti di osteoartrite e di artrite reumatoide.„

Esaminando il contributo di FoxOs per contrastare lo sforzo ossidativo, moduli le risposte antivirali, inibiscono le risposte pro-infiammatorie, i ricercatori proposti nell'esame, “se SARS-CoV-2 abroga le funzioni regolari di FoxOs per eseguire l'emergenza polmonare e se riparare l'attività di FoxO può risolvere la tempesta di citochina è teorie altamente possibili ed intriganti che restano provare.„

Più ulteriormente, hanno discusso come FoxO partecipa all'infezione antivirale: anti-apoptotic, antinfiammatorio, un regolatore negativo della risposta antivirale cellulare compreso l'eccessiva risposta immunitaria innata e regolatore negativo della segnalazione N-F-κB. Sulla base degli studi precedenti, hanno sottolineato che il FoxO3 è indispensabile per la mediazione delle risposte antivirali.

Poiché l'espressione FoxO1 è stata correlata con il livello della trascrizione ACE2, i ricercatori hanno implicato che i fattori di FoxO potrebbero essere tweaked per modificare la disponibilità ACE2 durante l'entrata SARS-CoV-2 nella cella. Hanno suggerito esogenicamente di modulare il FoxO per accessibilità minima ACE2 a SARS-CoV-2.

“Catturato insieme, l'attivazione farmacologica dei fattori di FoxO può efficacemente risultare essere una strategia attraente per limitare l'infiammazione inflitta da N-F-κB nei polmoni delle persone di SARS-CoV2-infected.„

I ricercatori hanno descritto una presentazione schematica della partecipazione potenziale di FoxO e della sua rete trascrizionale a valle nel ciclo di vita SARS-CoV-2 - indicare una forte possibilità che SARS-CoV-2 può dirottare e promuovere il dysregulation dei fattori di FoxO per l'avanzamento del suo ciclo contagioso.

I ricercatori chiede perché FoxO governa il host risposta immunitaria, potrebbe essere un'innovazione nella gestione del COVID-19? Hanno discusso l'associazione di FoxO, dell'infezione virale, della maturazione e della differenziazione delle celle di T e dei linfociti B e delle celle di memoria - invocando questi modulando i fattori di FoxO come possibilmente uno dei moduli più lucrativi per la resistenza del COVID-19.

Questo esame sottolinea così l'importanza delle proteine di FoxO nell'infezione di e nella risposta a SARS-CoV-2 e suggerisce una prospettiva potenziale nel ruolo di promessa di questi fattori di trascrizione nella repressione della patogenesi del coronavirus novello, i ricercatori scrive.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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