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O uso terapêutico potencial do o da caixa de Forkhead no tratamento de COVID-19

Em um estudo recente, os pesquisadores indianos do departamento da bioquímica, universidade de Deli, reviram uma aliança vital possível de FoxOs - a subfamília da caixa O de Forkhead de factores da transcrição da proteína, com SARS-CoV-2 (coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave), o agente etiological de COVID-19 (doença do coronavirus). Este trabalho da revisão é afixado no jornal, biologia aberta, publicada pela sociedade real.

Quando a maioria dos indivíduos contaminados com SARS-CoV-2 manifestarem sintomas clínicos suaves, aqueles com COVID-19 severo (quase 20% do contaminado) sofrem a síndrome de aflição respiratória aguda, choque séptico, e a falha sistemática. Infelizmente, isto pode igualmente conduzir à morte do paciente.

“Embora os médicos têm tentado vários modos de tratamento, a gestão clínica desta doença é primeiramente sintomático.”

A subfamília da caixa O de Forkhead (FoxO) da transcrição fatora funções críticas do jogo na homeostase pulmonaa, respostas imunes e inflamatórios, e várias funções bioquímicas celulares. Cytokines pro-inflamatórios do upregulate de FoxOs vários tais como (IL) interleukin-1β e IL-9, Pedágio-como (TLR) receptor1 e TLR4, etc. Estes igualmente modulam primeiramente as respostas imunes inatas. Os factores de FoxO são igualmente essenciais para as funções imunes adaptáveis, incluindo a maturação e a diferenciação de linfócitos de B e de T.

Devido ao papel vital de FoxOs, os pesquisadores apresentaram a interacção destes com a acção SARS-CoV-2 - que pode ajudar a reduzir ou evitar a infecção inflamatório prejudicial da escalada post-SARS-CoV-2.

FoxOs é reguladores mestres originais de respostas celulares inflamatórios e dos redox. A família de FoxO de factores da transcrição modula a expressão transcricional dos genes numerosos que são parte do mecanismo da inflamação do anfitrião, incluindo diversos interleukins, chemokines e cytokines. FoxOs igualmente joga papéis essenciais na homeostase dos redox e na resposta imune. A perda deste modo regulador intrincado de FoxOs pode, assim, conduzir à resposta oxidativo incapaz do esforço, à activação anormal da pilha imune e a um estado de inflamação agravada, reminiscente de uma tempestade do cytokine do `
FoxOs é reguladores mestres originais de respostas celulares inflamatórios e dos redox. A família de FoxO de factores da transcrição modula a expressão transcricional dos genes numerosos que são parte do mecanismo da inflamação do anfitrião, incluindo diversos interleukins, chemokines e cytokines. FoxOs igualmente joga papéis essenciais na homeostase dos redox e na resposta imune. A perda deste modo regulador intrincado de FoxOs pode, assim, conduzir à resposta oxidativo incapaz do esforço, à activação anormal da pilha imune e a um estado de inflamação agravada, reminiscente de uma tempestade do cytokine do `'.

O SARS-CoV-2 é um vírus esférico com as proteínas pontudo que cobrem sua superfície - os pontos trimeric dos formulários da proteína do ponto (s) e facilita o acessório e a fusão do vírus ao receptor do anfitrião, ACE2 (queconverte a enzima 2). ACE2 é expressado principal nos tecidos do pulmão e do coração, e igualmente o intestino e o fígado.

Os macrófagos do pulmão são iniciados e diversos cytokines são elevados durante uma infecção SARS-CoV-2. Uma interferência principal entre moléculas da pilha-sinalização ocorre para comunicar-se e actuar na severidade da infecção SARS-CoV-2.

O SARS-CoV-2 provoca os cytokines pro-inflamatórios (que incluem interleukins, o factor deestimulação do granulocyte (gCSF), a proteína inducible de IFN-γ, o factor-α da necrose (TNF) do tumor, a proteína chemoattractant do monocyte, e a proteína inflamatório do macrófago), que activam as pilhas inflamatórios - a tempestade chocante do cytokine que causa a prostração de célula T, a inflamação pulmonaa, a deficiência orgânica do pulmão e a falha múltipla do órgão no anfitrião.

“Uma compreensão completa do contexto o mais relevante para introduzir uma terapia anti-inflamatório na justaposição a algum meio módulo antiviroso pode fornecer oportunidades excelentes de controlar os sintomas de COVID-19.”

Os pesquisadores acreditam que um regime (tal como os antivirais peptide-relacionados antimicrobiais - a terapia adjuvante do lactoferrin) que pode poder limitar a hyper-inflamação sem alterar a eficiência imune do anfitrião para o afastamento do vírus - se FoxOs pode proteger contra a resposta SARS-CoV-2 inflamatório vírus-associada, restaurando simultaneamente o equilíbrio dos redox e favorecendo o reparo do tecido.

As proteínas de FoxO são jogadores cruciais dinâmicamente em regular a transcrição de factores inflamatórios em uma maneira contexto-dependente. Os pesquisadores elaboraram os mecanismos e os exemplos numerosos em que os membros da família de FoxO actuam como ambos os sensores de sinais oxidativos do esforço assim como reguladores da resposta celular subseqüente.

“Os estudos contemporâneos revelaram que a fosforilação inibitório de FoxOs em pilhas imunes diferentes como macrófagos e os linfócitos estão associados com a activação inflamatório da pilha em pacientes da artrite reumatóide e da osteodistrofia.”

Olhando a contribuição de FoxOs para estragar o esforço oxidativo, module respostas antivirosas, inibe respostas pro-inflamatórios, pesquisadores propor na revisão, “se SARS-CoV-2 revoga as funções regulares de FoxOs para executar a aflição pulmonaa e se restaurar a actividade de FoxO pode resolver a tempestade do cytokine é as teorias altamente possíveis e intrigantes que permanecem ser testadas.”

Mais, discutiram como FoxO participa de na infecção antivirosa: anti-apoptotic, anti-inflamatório, um regulador negativo da resposta antivirosa celular que inclui a resposta imune inata excessiva, e regulador negativo da sinalização N-F-κB. Baseado em estudos precedentes, sublinharam que o FoxO3 é indispensável para negociar respostas antivirosas.

Porque a expressão FoxO1 foi correlacionada com o nível do transcrito ACE2, os pesquisadores implicaram que os factores de FoxO puderam ser tweaked para alterar a disponibilidade ACE2 durante a entrada SARS-CoV-2 na pilha. Sugeriram exògena modular o FoxO para a acessibilidade ACE2 mínima a SARS-CoV-2.

“Tomado junto, a activação farmacológica de factores de FoxO pode eficazmente provar ser uma estratégia atractiva para limitar a inflamação impor por N-F-κB nos pulmões de indivíduos de SARS-CoV2-infected.”

Os pesquisadores descreveram uma apresentação esquemática da participação potencial de FoxO e de sua rede transcricional a jusante no ciclo de vida SARS-CoV-2 - indicar uma possibilidade forte que SARS-CoV-2 pode sequestrar e promover o dysregulation dos factores de FoxO para realizar seu ciclo infeccioso.

Os pesquisadores pede porque FoxO governa o anfitrião resposta imune, poderia ser uma descoberta em controlar COVID-19? Discutiram a associação de FoxO, da infecção viral, da maturação e da diferenciação de pilhas de B e de pilhas de T, e de pilhas de memória - invocando estes modulando os factores de FoxO como possivelmente um dos módulos os mais lucrativos para resistir COVID-19.

Os relevos desta revisão assim a importância de proteínas de FoxO na infecção de e na resposta a SARS-CoV-2 e sugerem uma probabilidade potencial no papel prometedor destes factores da transcrição em conter a patogénese do coronavirus novo, os pesquisadores escrevem.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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