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L'étude d'USC propose l'objectif neuf de demande de règlement pour la maladie d'Alzheimer dans les gens avec le gène APOE4

Comme la plaque amyloïde, le variant génétique APOE4 a été longtemps associé à la maladie d'Alzheimer, mais encore peu est connu au sujet du rôle que le gène joue dans le procédé de la maladie.

Maintenant, une étude neuve publiée en nature vieillissant non seulement des cloches s'allument sur la façon dont le gène peut inciter une cascade de pathologies qui contribuent à la maladie d'Alzheimer, mais propose également un objectif neuf de demande de règlement qui pourrait aider les gens qui transportent le gène APOE4 dedans tôt et les étapes tardives de la maladie. L'École de Médecine de Keck des chercheurs d'USC a constaté qu'APOE4 est associé à l'activation d'une protéine inflammatoire qui entraîne une perte dans la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau.

Les constructions de ces recherches sur un USC récent étudient qu'APOE4 indiqué déclenche des fuites dans la barrière hémato-encéphalique chez l'homme, qui laisse des substances toxiques du sang couler dans le cerveau, les cellules du cerveau dommageables et les fonctions cognitives de perturbateur. Ce procédé pose des problèmes de mémoire dans les patients si ou non leur cerveau montre des signes d'amyloïde-β, le peptide collant de plaque a considéré un cachet de la maladie.

Les dernières découvertes proposent également une demande de règlement potentielle neuve pour ralentir ou éviter le déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer dans les patients avec le gène APOE4, indépendamment de la pathologie d'amyloïde-β.

Nous sommes davantage de se concentrer sur des objectifs de thérapeutique dans des vaisseaux sanguins qui pourraient porter des demandes de règlement novatrices aux gens souffrant de la maladie d'Alzheimer, tous deux tôt et les étapes tardives de la maladie. Les découvertes actuelles dans des modèles de souris pourraient être particulièrement prometteuses pour traiter la maladie d'étape tardive en présence de la pathologie avancée d'amyloïde-β. »

Berislav Zlokovic, DM, PhD, directeur de l'institut de Zilkha Neurogenetic à l'École de Médecine de Keck d'USC

Le rôle d'APOE4, pericytes et Cyclophilin A dans la maladie d'Alzheimer

APOE4 a été montré pour accélérer la ventilation de barrière hémato-encéphalique par les pericytes dommageables, une couche de cellules qui renforcent et protègent les capillaires de cerveau ce qui composent la barrière hémato-encéphalique. Cette panne est également associée à des niveaux plus élevés de Cyclophilin A, une protéine pro-inflammatoire, dans les récipients de cerveau des patients de maladie d'Alzheimer avec le gène APOE4.

Dans cette étude, les chercheurs d'USC se sont concentrés sur Cyclophilin A chez les souris avec le gène APOE4, qui transporte un haut risque pour la maladie d'Alzheimer, et les souris avec le gène APOE3, qui comporte un risque moyen pour la maladie d'Alzheimer. Cyclophilin A est trouvé dans les pericytes et les contrôles combien intense les vaisseaux sanguins sont en mettant à jour l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Chez les souris APOE4, les chercheurs ont trouvé que Cyclophilin A a entraîné une enzyme qui dégrade des vaisseaux sanguins dans la barrière hémato-encéphalique -- métalloprotéinase 9 (MMP9) de modification -- pour devenir actif. Ceci ne s'est pas produit chez les souris du gène APOE3.

Les chercheurs ont alors essayé de traiter les souris APOE4 avec un inhibiteur connu pour supprimer Cyclophilin A. L'inhibiteur a non seulement amélioré l'intégrité dans la barrière hémato-encéphalique chez les souris APOE4, mais a également évité le développement davantage de perte de neurone et de déficits comportementaux. Les chercheurs ont observé que les souris APOE4 traitées avec l'inhibiteur n'ont pas montré des déficits comportementaux pendant des activités quotidiennes. Ceci propose que la demande de règlement visant cette voie pourrait avoir le potentiel de ralentir également l'étape progressive des troubles vasculaires et neurodegenerative dans les gens avec la maladie d'Alzheimer qui ont le gène APOE4.

« Jusqu'ici il y a eu peu d'espoir pour ceux vers la fin de l'étape de la maladie, qui est très dure sur des patients et leur aimée, » a dit Zlokovic. « Nous sommes excités pour étudier davantage le potentiel que les interventions concentrées sur le réglage de barrière hémato-encéphalique et la force de vaisseau sanguin, indépendant de pathologie amyloïde, pourraient avoir sur ralentir ou arrêter le neurodegeneration et le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer avancée. »

L'inhibiteur employé dans cette étude pour supprimer le Cyclophilin A, Debio-025, a été employé chez l'homme pour traiter l'hépatite C, la proposition de ceci pourrait être une demande de règlement potentielle pour le handicap cognitif dans des transporteurs APOE4 qui montrent l'activité de voie de Cyclophilin A-MMP9 dedans tôt ou les étapes tardives de la maladie.

Source:
Journal reference:

Montagne, A., et al. (2021) APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nature Aging. doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z.