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Lo studio di USC suggerisce il nuovo obiettivo del trattamento per il morbo di Alzheimer nella gente con il gene APOE4

Come la placca dell'amiloide, la variante genetica APOE4 lungamente è stata associata con il morbo di Alzheimer, ma ancora piccolo è conosciuto circa il ruolo che il gene svolge nel trattamento di malattia.

Ora, un nuovo studio pubblicato in natura che invecchia non solo fa luce su come il gene può istigare una cascata delle patologie che contribuiscono al morbo di Alzheimer, ma egualmente suggerisce un nuovo obiettivo del trattamento che potrebbe aiutare la gente che porta presto il gene APOE4 dentro e le fasi recenti della malattia. La scuola di medicina di Keck dei ricercatori di USC ha trovato che APOE4 è associato con l'attivazione di una proteina infiammatoria che causa una ripartizione nella barriera ematomeningea che protegge il cervello.

Configurazioni di questa ricerca su un USC recente studiano che APOE4 rivelatore avvia le perdite nella barriera ematomeningea in esseri umani, che lascia le sostanze tossiche dal sangue scorrere nel cervello, nelle cellule cerebrali offensive e nelle funzioni conoscitive d'interruzione. Questo trattamento causa i problemi di memoria in pazienti indipendentemente da fatto che il loro cervello dà segni di amiloide-β, il peptide appiccicoso della placca ha considerato un marchio di garanzia della malattia.

Gli ultimi risultati egualmente suggeriscono un nuovo trattamento potenziale per rallentare o impedire il declino conoscitivo connesso con il morbo di Alzheimer in pazienti con il gene APOE4, indipendentemente da patologia dell'amiloide-β.

Siamo ulteriore messa a fuoco sugli obiettivi di terapeutica in vasi sanguigni che potrebbero portare i trattamenti innovatori alla gente che soffre dal morbo di Alzheimer, entrambe presto e fasi recenti della malattia. I risultati correnti nei modelli del mouse hanno potuto promettere specialmente per il trattamento della malattia della fase recente in presenza di patologia avanzata dell'amiloide-β.„

Berislav Zlokovic, MD, PhD, Direttore dell'istituto di Zilkha Neurogenetic alla scuola di medicina di Keck di USC

Il ruolo di APOE4, pericytes e Cyclophilin A nel morbo di Alzheimer

APOE4 è stato indicato per accelerare la ripartizione dai pericytes offensivi, un livello della barriera ematomeningea di celle che rinforzano e proteggono i capillari del cervello quale compongono la barriera ematomeningea. Questa ripartizione egualmente è associata con i livelli elevati di Cyclophilin A, una proteina pro-infiammatoria, nelle imbarcazioni del cervello dei pazienti del morbo di Alzheimer con il gene APOE4.

In questo studio, i ricercatori di USC hanno messo a fuoco su Cyclophilin A in mouse con il gene APOE4, che porta un ad alto rischio per il morbo di Alzheimer e mouse con il gene APOE3, che porta un rischio medio per il morbo di Alzheimer. Cyclophilin A è trovato nei pericytes e nei comandi quanto forte i vasi sanguigni sono nel mantenimento dell'integrità della barriera ematomeningea. Nei mouse APOE4, i ricercatori hanno trovato che Cyclophilin A ha causato un enzima che degrada i vasi sanguigni nella barriera ematomeningea -- proteinasi metallica 9 (MMP9) della matrice -- per diventare attivo. Ciò non è accaduto nei mouse del gene APOE3.

I ricercatori poi hanno provato a trattare i mouse APOE4 con un inibitore conosciuto per sopprimere Cyclophilin A. L'inibitore non solo ha migliorato l'integrità nella barriera ematomeningea in mouse APOE4, ma egualmente ha impedito lo sviluppo di ulteriore perdita del neurone e dei deficit comportamentistici. I ricercatori hanno osservato che i mouse APOE4 trattati con l'inibitore non hanno esibito i deficit comportamentistici durante le attività quotidiane. Ciò suggerisce che il trattamento che mira a questa via potrebbe avere il potenziale anche di rallentare la progressione dei disordini vascolari e neurodegenerative nella gente con il morbo di Alzheimer che ha il gene APOE4.

“Finora c'è stato poca speranza per quelle verso la fine della fase della malattia, che è molto pazienti di persona dura ed i loro cari,„ ha detto Zlokovic. “Siamo eccitati più ulteriormente per studiare il potenziale che gli interventi messi a fuoco sulla riparazione della barriera ematomeningea e sulla resistenza del vaso sanguigno, indipendente da patologia dell'amiloide, potrebbero avere sul rallentamento o sulla fermata il neurodegeneration e del declino conoscitivo nel morbo di Alzheimer avanzato.„

L'inibitore utilizzato in questo studio per sopprimere il Cyclophilin A, Debio-025, è stato utilizzato in esseri umani per trattare l'epatite virale C, suggerire questo potrebbe essere un trattamento potenziale per danno conoscitivo in portafili APOE4 che mostrano presto l'attività di via di Cyclophilin A-MMP9 dentro o le fasi recenti di malattia.

Source:
Journal reference:

Montagne, A., et al. (2021) APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nature Aging. doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z.