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El estudio de USC sugiere el nuevo objetivo del tratamiento para la enfermedad de Alzheimer en gente con el gen APOE4

Como placa amiloidea, la variante genética APOE4 se ha asociado de largo a la enfermedad de Alzheimer, pero todavía poco se sabe sobre el papel que el gen desempeña en el proceso de la enfermedad.

Ahora, un nuevo estudio publicado en la naturaleza que envejece no sólo cobertizos se enciende en cómo el gen puede instigar a una cascada de las patologías que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer, pero también sugiere un nuevo objetivo del tratamiento que pudo ayudar a la gente que lleva el gen APOE4 hacia adentro temprano y los últimos escenarios de la enfermedad. La Facultad de Medicina de Keck de investigadores de USC encontró que APOE4 está asociado a la activación de una proteína inflamatoria que cause una avería en la barrera hematoencefálica que protege el cerebro.

Los emplear de esta investigación un USC reciente estudian que APOE4 revelador acciona las fugas en la barrera hematoencefálica en seres humanos, que permite substancias tóxicas de la sangre fluir en el cerebro, las neuronas perjudiciales y las funciones cognoscitivas que rompen. Este proceso causa problemas de memoria en pacientes independientemente de si su cerebro muestra signos del amiloide-β, el péptido pegajoso de la placa consideraba un sello de la enfermedad.

Las últimas conclusión también sugieren un nuevo tratamiento potencial para retrasar o para prevenir la disminución cognoscitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer en pacientes con el gen APOE4, independientemente de la patología del amiloide-β.

Somos centrarse adicional en objetivos de la terapéutica en los vasos sanguíneos que podrían traer tratamientos innovadores a la gente que sufría de enfermedad de Alzheimer, ambos temprano y últimos escenarios de la enfermedad. Las conclusión actuales en modelos del ratón pudieron ser determinado prometedoras para tratar enfermedad del último escenario en presencia de la patología avanzada del amiloide-β.”

Berislav Zlokovic, Doctor en Medicina, doctorado, director del instituto de Zilkha Neurogenetic en la Facultad de Medicina de Keck de USC

El papel de APOE4, pericytes y Cyclophilin A en enfermedad de Alzheimer

APOE4 ha sido mostrado para acelerar la avería por los pericytes perjudiciales, una capa de la barrera hematoencefálica de las células que fortalecen y protegen los capilares del cerebro cuáles componen la barrera hematoencefálica. Esta avería también se asocia a niveles más altos de Cyclophilin A, una proteína favorable-inflamatoria, en los buques del cerebro de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer con el gen APOE4.

En este estudio, los investigadores de USC se centraron en Cyclophilin A en ratones con el gen APOE4, que lleva un de alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer, y ratones con el gen APOE3, que lleva un riesgo medio para la enfermedad de Alzheimer. Cyclophilin A se encuentra en pericytes y mandos cómo es fuerte los vasos sanguíneos consisten en mantener la integridad de la barrera hematoencefálica. En los ratones APOE4, los investigadores encontraron que Cyclophilin A causó una enzima que degrada los vasos sanguíneos en la barrera hematoencefálica -- metaloproteinasa 9 (MMP9) de la matriz -- para llegar a ser activo. Esto no suceso en los ratones del gen APOE3.

Los investigadores entonces intentaron tratar los ratones APOE4 con un inhibidor sabido para suprimir Cyclophilin A. El inhibidor no sólo perfeccionó integridad en la barrera hematoencefálica en los ratones APOE4, pero también previno el revelado de la baja adicional de la neurona y de déficits del comportamiento. Los investigadores observaron que los ratones APOE4 tratados con el inhibidor no exhibieron déficits del comportamiento durante actividades diarias. Esto sugiere que el tratamiento que apuntaba este camino pudiera tener el potencial también de retrasar la progresión de desordenes vasculares y neurodegenerative en la gente con la enfermedad de Alzheimer que tiene el gen APOE4.

“Hasta ahora ha habido poca esperanza de ésos a finales del escenario de la enfermedad, que es muy dura en pacientes y sus amados,” dijo a Zlokovic. “Nos excitan para estudiar más lejos el potencial que las intervenciones centradas en la reparación y la fuerza del vaso sanguíneo, independiente de la barrera hematoencefálica de la patología amiloidea, podrían tener en el retraso o la detención del neurodegeneration y de la disminución cognoscitiva en enfermedad de Alzheimer avanzada.”

El inhibidor usado en este estudio para suprimir el Cyclophilin A, Debio-025, se ha utilizado en seres humanos para tratar la hepatitis C, sugerir esto podría ser un tratamiento potencial para la debilitación cognoscitiva en las ondas portadoras APOE4 que muestran actividad del camino de Cyclophilin A-MMP9 hacia adentro temprano o últimos escenarios de la enfermedad.

Source:
Journal reference:

Montagne, A., et al. (2021) APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nature Aging. doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z.