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Le traitement monoclonal intranasal de l'anticorps SARS-CoV-2 se montre prometteur dans des essais précliniques

Les anticorps monoclonaux ont été significatifs dans l'effort pour traiter la maladie 2019 (COVID-19), immunité immédiate de entretien de coronavirus contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Cependant, étant des protéines de créateur, ils doivent être donnés en intraveineuse, qui ramène la quantité d'anticorps procurables au fuselage dans les poumons.

Une étude neuve, relâchée comme prétirage sur le serveur de bioRxiv*, présente à un anticorps monoclonal neuf (MAb) DZIF-10c appelé qui neutralise puissant SARS-CoV-2, y compris les variantes actuelles de la préoccupation (VOCs). Avec la biodisponibilité élevée dans les poumons et la vaste distribution dans le fuselage, l'anticorps pouvait éviter l'infection SARS-CoV-2 chez les souris après administration intranasale.

Mouvement propre

Les anticorps de neutralisation monoclonaux grippent aux protéines extérieures virales, dans ce cas, la protéine de pointe qui négocie l'entrée virale dans la cellule hôte par l'intermédiaire du récepteur de surface de cellules, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2).

DZIF-10c est un Mab précédemment recensé d'une Commission des anticorps hautement de neutralisation à cause de ses possibilités de production commerciale pour l'utilisation clinique. Dans l'étude actuelle, on lui montre au grippage avec l'affinité élevée au domaine récepteur-grippant (RBD) du SARS-CoV-2.

En comparaison des anticorps déjà testés de Regeneron, DZIF-10c a montré à un 50% la concentration efficace (EC50) de 0,046 μg/ml, contre 0,057 μg/ml pour REGN10933) et 0,061 μg/ml (REGN10987).

Intéressant, DZIF-10c grippe préférentiellement au « vers le haut » de la conformation de la pointe RBD, qui indique que la pointe s'amorce mais toujours dans la condition de prefusion. Il semble également empêcher le pointe-récepteur grippant sans nuire directement le motif récepteur-grippant sur le RBD.

Capacité de neutralisation de haut contre le wildtype et deux VOCs

D'ailleurs, il a efficacement empêché l'infection de cellules par les pseudoviruses SARS-CoV-2 exprimant six variantes de la protéine de pointe. La concentration en anticorps requise pour neutraliser 50% des particules virales (concentration inhibitrice moitié-maximale, IC50) était 0,007 μg/ml.

Ceci a compris la mutation de D614G, ainsi que le 69-70 mutant de 155 omissions et d'autres mutations uniques superposés au virus de Wuhan de wildtype et également au VOCs réel. Dans 16/19 de cas, la présence de la mutation n'a pas affecté la neutralisation par DZIF-10c.

Ces mutations que réduit son activité la neutralisation a compris E484K et F490S, alors que le COV B.1.351 était également résistant, chacun des trois montrant une augmentation de 2,5 log-plis de l'IC50.

Une fois vérifié contre le virus authentique et le COV authentique B.1.1.7, il a complet empêché l'infection avec un IC100 de 0,01 μg/ml. Son activité était le fois 17 inférieur contre COV B.1.351, bien qu'il prolongé pour empêcher l'infection.

Cet anticorps a également une demi vie in vivo d'environ deux semaines, assimilé à cela des anticorps antiviraux humains, montrant une période prolongée d'activité exceptionnellement aux hauts niveaux, favorable à son utilisation clinique.

Le traitement préparatoire avec DZIF-10c évite l'infection SARS-CoV-2

Dans la seconde étape, des souris ont été traitées avec la préparation à l'avance, par l'injection intrapéritonéale systémique de gestion, de suivre, ou par la route topique, la pulvérisant à l'intérieur du nez. Les souris ont été alors exposées au virus, infection efficacement évitée de DZIF-10c.

Dans les deux cas, DZIF-10c a efficacement évité l'infection, comme montré par l'absence de la réduction de virus infectieux et de 2 logs en acide ribonucléique génomique viral (ARN). La diminution en ARN viral était trois fois plus haut dans le groupe intranasal comparé au groupe intrapéritonéal.

L'ARN de Subgenomic, indiquant la réplication virale, était également réduit par 3 logs et 2 logins le groupe intranasal et intrapéritonéal, comparé aux souris de contrôle. Ainsi, la réplication virale était six fois moins après administration intranasale.

Chez les souris de DZIF-10c-treated, la lésion pulmonaire était sensiblement réduite, avec de l'ARN viral limité aux cellules, ne stockant le tissu adjacent dans le groupe intrapéritonéal, et aucune trace d'ARN viral dans le groupe intranasal.

« Ces découvertes indiquent que le traitement préventif avec DZIF-10c a efficacement protégé des souris de hACE2-transduced contre l'infection avec SARS-CoV-2 ainsi que SARS-CoV-2-248 a associé la pathologie de poumon. » Les effets étaient plus par la gestion intranasale.

Efficacité thérapeutique de DZIF-10c

Les scientifiques ont également montré à cela l'inoculation intranasale suivante avec SARS-CoV-2, l'intranasal ou la gestion intrapéritonéale de DZIF-10c a neutralisé le virus efficacement. Aucune particule virale n'a été récupérée du tissu de poumon dans le groupe de demande de règlement.

Les niveaux génomiques et subgenomic d'ARN viral étaient en quelque sorte moins, par 2-3-fold dans les groupes traités comparés aux contrôles. Il n'y avait aucun signe d'amélioration dépendante des anticorps de l'infection l'un ou l'autre in vitro.

Quelles sont les implications ?

Est-ce que non seulement DZIF-10c évite et traite l'infection SARS-CoV-2 dans un modèle de souris, mais son efficacité remarquablement accrue suivant l'efficacité intranasale le rend particulièrement approprié pour des virus respiratoires tels que SARS-CoV-2. Si donnés systémiquement, ces anticorps ne réalisent pas des fortes concentrations dans le poumon comparé au sérum, peut-être même en dessous des niveaux thérapeutiques.

DZIF-10c a également neutralisé deux VOCs de diffusion (B.1.1.7 au plein rendement, avec l'inhibition réduite mais encore efficace de B.1.351). La conclusion de ce dernier est particulièrement importante puisque B.1.351 résiste complet aux deux Regeneron MAbs dans l'utilisation clinique actuellement.

DZIF-10c également prouvé sa capacité d'empêcher des mutations de 16/19 pointe, plusieurs dont supprimé l'efficacité de neutralisation des plusieurs MAbs. Ainsi, est non seulement il remarquablement efficace, entièrement comparable à actuellement disponible neutralisant des anticorps dans l'utilisation clinique actuellement, mais il a une largeur plus large de couverture des variantes SARS-CoV-2.

« Ces résultats recensent non seulement DZIF-10c comme anticorps de neutralisation hautement efficace de roman, mais préparent davantage le terrain pour une application topique des anticorps anti-SARS-CoV-2. » Les essais de la phase I/II sont maintenant en cours pour vérifier ceci qui fraye un chemin l'anticorps de neutralisation inhalé contre SARS-CoV-2.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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