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La terapia monoclonale intranasale dell'anticorpo SARS-CoV-2 mostra la promessa nelle prove precliniche

Gli anticorpi monoclonali sono stati significativi nello sforzo per trattare la malattia 2019 (COVID-19), immunità immediata di conferimento di coronavirus contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Tuttavia, essendo proteine del progettista, devono essere dati per via endovenosa, che riduce la quantità di anticorpi disponibili all'organismo nei polmoni.

Un nuovo studio, rilasciato come pubblicazione preliminare sul " server " del bioRxiv*, presenta un nuovo anticorpo monoclonale (MAb) chiamato DZIF-10c che potente neutralizza SARS-CoV-2, compreso le varianti correnti di preoccupazione (VOCs). Con l'alta biodisponibilità nei polmoni e l'ampia distribuzione dell'organismo, l'anticorpo poteva impedire l'infezione SARS-CoV-2 in mouse dopo amministrazione intranasale.

Sfondo

Gli anticorpi di neutralizzazione monoclonali legano alle proteine di superficie virali, in questo caso, la proteina che media l'entrata virale nella cellula ospite tramite ricevitore della superficie delle cellule, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) della punta.

DZIF-10c è un Mab precedentemente identificato da un comitato degli anticorpi altamente di neutralizzazione a causa delle sue possibilità di produzione commerciale per uso clinico. Nello studio corrente, è indicato a legatura con alta affinità al dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) del SARS-CoV-2.

In confronto agli anticorpi già provati di Regeneron, DZIF-10c ha mostrato ad un 50% un'efficace concentrazione (EC50) di 0,046 μg/ml, contro 0,057 μg/ml per REGN10933) e 0,061 μg/ml (REGN10987).

Interessante, DZIF-10c lega preferenziale al “„ su conformazione della punta RBD, che indica che la punta è innescata ma ancora nello stato di prefusion. Egualmente sembra inibire l'associazione del punta-ricevitore senza direttamente interferire con il motivo dell'ricevitore-associazione sul RBD.

Alta capacità di neutralizzazione contro wildtype e due VOCs

Inoltre, ha inibito efficientemente l'infezione delle cellule dagli pseudoviruses SARS-CoV-2 che esprimono sei varianti della proteina della punta. La concentrazione nell'anticorpo stata necessaria per neutralizzare 50% delle particelle virali (concentrazione inibitoria mezzo massima, IC50) era 0,007 μg/ml.

Ciò ha incluso la mutazione di D614G come pure il 69-70 un mutante di 155 eliminazioni ed altre singole mutazioni sovrapposti sul virus di Wuhan del wildtype ed anche sul VOCs reale. In 16/19 di casi, la presenza della mutazione non ha pregiudicato la neutralizzazione da DZIF-10c.

Quelle mutazioni che hanno diminuito la sua attività di neutralizzazione hanno incluso E484K e F490S, mentre il COV B.1.351 era egualmente resistente, tutti e tre le che mostrano un aumento di 2,5 registro-popolare nel IC50.

Una volta provato contro il virus autentico ed il COV autentico B.1.1.7, completamente ha inibito l'infezione con un IC100 di 0,01 μg/ml. La sua attività era volta 17 più bassa contro il COV B.1.351, sebbene continuasse ad inibire l'infezione.

Questo anticorpo egualmente ha un'emivita in vivo di circa due settimane, simile a quella degli anticorpi antivirali umani, mostrando un periodo prolungato di attività eccezionalmente agli alti livelli, favorevole al suo uso clinico.

Il pretrattamento con DZIF-10c evita l'infezione SARS-CoV-2

Nella seconda tappa, i mouse sono stati trattati in anticipo con il preparato, tramite l'iniezione intraperitoneale sistematica seguire, dell'amministrazione, o dall'itinerario attuale, polverizzante la dentro il radiatore anteriore. I mouse poi sono stati esposti al virus, infezione efficientemente impedita di DZIF-10c.

In entrambi i casi, l'infezione efficientemente impedita di DZIF-10c, come indicata dall'assenza di virus contagioso e 2 registrano la riduzione in acido ribonucleico genomica virale (RNA). La diminuzione in RNA virale era tre volte più su nel gruppo intranasale confrontato al gruppo intraperitoneale.

Il RNA di Subgenomic, indicante la replicazione virale, egualmente è stato diminuito da 3 registri e 2 aprono la sessione il gruppo intranasale ed intraperitoneale, confrontato ai mouse di controllo. Quindi, la replicazione virale era sei volte più di meno dopo amministrazione intranasale.

Nei mouse di DZIF-10c-treated, la lesione di polmone è stata diminuita significativamente, con RNA virale limitato agli unicellulari, non risparmianti il tessuto adiacente nel gruppo intraperitoneale e traccia di RNA virale nel gruppo intranasale.

Questi risultati indicano efficientemente quel trattamento profilattico con i mouse protetti di DZIF-10c hACE2-transduced dall'infezione con SARS-CoV-2 come pure patologia del polmone riferita SARS-CoV-2-248.„ Gli effetti di più sono stati segnati con l'amministrazione intranasale.

Efficacia terapeutica di DZIF-10c

Gli scienziati egualmente hanno mostrato quello l'inoculazione intranasale seguente con SARS-CoV-2, l'intranasale o l'amministrazione intraperitoneale di DZIF-10c ha neutralizzato efficientemente il virus. Nessuna particella virale è stata recuperata dal tessuto polmonare nel gruppo del trattamento.

Sia i livelli virali genomica che subgenomic del RNA erano piuttosto di meno, da 2-3-fold nei gruppi curati confrontati ai comandi. Non c'erano segni del potenziamento dipendente dall'anticorpo dell'infezione l'uno o l'altro in vitro.

Che cosa sono le implicazioni?

Non solo DZIF-10c impedisce e tratta l'infezione SARS-CoV-2 in un modello del mouse, ma la sua efficacia notevolmente aumentata che segue l'efficacia intranasale lo rende particolarmente pertinente per i virus respiratori quale SARS-CoV-2. Una volta dati sistematicamente, questi anticorpi non riescono a raggiungere le alte concentrazioni nel polmone confrontato al siero, forse neppure sotto i livelli terapeutici.

DZIF-10c egualmente ha neutralizzato due VOCs di circolazione (in pieno risparmio di temi B.1.1.7, con inibizione diminuita ma ancora potente di B.1.351). L'individuazione degli ultimi è particolarmente importante poiché B.1.351 completamente resiste attualmente ai due Regeneron MAbs nell'uso clinico.

DZIF-10c egualmente ha provato la sua capacità di inibire le mutazioni di 16/19 di punta, varie di cui hanno abolito l'efficacia di neutralizzazione dei parecchi MAbs. Quindi, non solo è notevolmente potente, completamente comparabile con attualmente disponibile neutralizzando gli anticorpi nell'uso clinico attualmente, ma ha un'più ampia larghezza di copertura delle varianti SARS-CoV-2.

Questi risultati non solo identificano DZIF-10c come anticorpo di neutralizzazione altamente potente del romanzo, ma ulteriormente aprono la strada per un'applicazione topica degli anticorpi anti-SARS-CoV-2.„ Le prove di fase I/II ora sono in corso provare questa che apre la strada all'anticorpo di neutralizzazione inalato contro SARS-CoV-2.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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