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La terapia monoclonal intranasal del anticuerpo SARS-CoV-2 muestra promesa en juicios preclínicas

Los anticuerpos monoclonales han sido importantes en el esfuerzo de tratar la enfermedad 2019 (COVID-19), inmunidad inmediata que consultaba del coronavirus contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Sin embargo, siendo proteínas del proyectista, deben ser determinados intravenoso, que reduce la cantidad de anticuerpos disponibles a la carrocería en los pulmones.

Un nuevo estudio, liberado como prueba preliminar en el servidor del bioRxiv*, presenta un nuevo anticuerpo monoclonal (MAb) llamado DZIF-10c que potente neutralice SARS-CoV-2, incluyendo las variantes actuales de la preocupación (VOCs). Con alta biodisponibilidad en los pulmones y la distribución amplia en la carrocería, el anticuerpo podía prevenir la infección SARS-CoV-2 en ratones después de la administración intranasal.

Fondo

Los anticuerpos de neutralización monoclonales atan a las proteínas superficiales virales, en este caso, la proteína que media el asiento viral en la célula huesped vía el receptor de la superficie de la célula, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del pico.

DZIF-10c es un Mab determinado previamente de un panel de anticuerpos altamente de neutralización debido a sus posibilidades de la producción comercial del uso clínico. En el estudio actual, se muestra al lazo con alta afinidad al dominio receptor-obligatorio (RBD) del SARS-CoV-2.

En comparación con los anticuerpos ya probados de Regeneron, DZIF-10c mostró a 50% la concentración efectiva (EC50) de 0,046 μg/ml, comparado con 0,057 μg/ml para REGN10933) y 0,061 μg/ml (REGN10987).

Interesante, DZIF-10c ata preferencial a “encima” de la conformación del pico RBD, que indica que el pico está preparado pero aún en el estado del prefusion. También aparece inhibir el pico-receptor que ata sin directamente la interferencia con el adorno receptor-obligatorio en el RBD.

Alta capacidad de neutralización contra el wildtype y dos VOCs

Por otra parte, inhibió eficientemente la infección de la célula por los pseudoviruses SARS-CoV-2 que expresaban seis variantes de la proteína del pico. La concentración del anticuerpo necesaria para neutralizar el 50% de las partículas virales (concentración inhibitoria mitad-máxima, IC50) era 0,007 μg/ml.

Esto incluyó la mutación de D614G, así como el 69-70 mutante de 155 supresiones y otras únicas mutaciones sobrepuestos en el virus de Wuhan del wildtype y también el VOCs real. En 16/19 de los casos, la presencia de la mutación no afectó a la neutralización por DZIF-10c.

Esas mutaciones que redujeron su actividad de neutralización incluyeron E484K y F490S, mientras que el VOC B.1.351 era también resistente, los tres que mostraban un aumento de 2,5 tronco-dobleces en el IC50.

Cuando estaba probado contra el virus auténtico y el VOC auténtico B.1.1.7, inhibió totalmente la infección con un IC100 de 0,01 μg/ml. Su actividad era el doblez 17 más inferior contra VOC B.1.351, aunque continuó inhibir la infección.

Este anticuerpo también tiene una semivida in vivo de cerca de dos semanas, similar al de anticuerpos antivirus humanos, mostrando un período prolongado de la actividad en excepcionalmente los niveles, favorable a su uso clínico.

El tratamiento previo con DZIF-10c evita la infección SARS-CoV-2

En el segundo escenario, los ratones fueron tratados con la preparación por adelantado, por la inyección intraperitoneal sistémica de la administración, del siguiente, o por la ruta tópica, pintándola (con vaporizador) dentro de la nariz. Los ratones entonces fueron expuestos al virus, infección eficientemente prevenida de DZIF-10c.

En ambos casos, DZIF-10c previno eficientemente la infección, como se muestra por la ausencia de reducción del virus infeccioso y de 2 troncos en el ácido ribonucleico genomic viral (ARN). La disminución del ARN viral era tres veces más arriba en el grupo intranasal comparado al grupo intraperitoneal.

El ARN de Subgenomic, indicando la réplica viral, también fue reducido por 3 troncos y 2 abre una sesión al grupo intranasal e intraperitoneal, comparado a los ratones del mando. Así, la réplica viral era seis veces menos después de la administración intranasal.

En los ratones de DZIF-10c-treated, el daño de pulmón fue reducido importante, con el ARN viral limitado a las células, pasando sin el tejido adyacente en el grupo intraperitoneal, y ningún trazo del ARN viral en el grupo intranasal.

Estas conclusión indican que el tratamiento profiláctico con DZIF-10c protegió eficientemente ratones de hACE2-transduced contra la infección con SARS-CoV-2 así como SARS-CoV-2-248 relacionó la patología del pulmón.” Los efectos fueron marcados más con la administración intranasal.

Eficacia terapéutica de DZIF-10c

Los científicos también mostraron a eso la inoculación intranasal de siguiente con SARS-CoV-2, el intranasal o la administración intraperitoneal de DZIF-10c neutralizó el virus eficientemente. No se recuperó ningunas partículas virales de tejido pulmonar en el grupo del tratamiento.

Los niveles virales genomic y subgenomic del ARN eran algo menos, por 2-3-fold en los grupos tratados comparados a los mandos. No había signos del aumento con dependencia de los anticuerpos de la infección cualquiera in vitro.

¿Cuáles son las implicaciones?

No sólo DZIF-10c previene y trata la infección SARS-CoV-2 en un modelo del ratón, pero su eficacia notable creciente que sigue eficacia intranasal hace especialmente relevante para los virus respiratorios tales como SARS-CoV-2. Cuando están dados sistémico, estos anticuerpos no pueden lograr altas concentraciones en el pulmón comparado al suero, quizás incluso abajo de los niveles terapéuticos.

DZIF-10c también neutralizó dos VOCs de circulación (B.1.1.7 en la eficiencia completa, con la inhibición reducida pero aún potente de B.1.351). El encontrar de estes último es especialmente importante puesto que B.1.351 resiste totalmente los dos Regeneron MAbs en uso clínico actualmente.

DZIF-10c también probó su capacidad de inhibir las mutaciones de 16/19 pico, varias cuyo estuvo suprimido la eficacia de neutralización de varios MAbs. Así, no sólo está notable potente, completo comparable con actualmente disponible neutralizando los anticuerpos en uso clínico actualmente, pero tiene una anchura más ancha del abrigo de las variantes SARS-CoV-2.

Estos resultados no sólo determinan DZIF-10c como anticuerpo de neutralización altamente potente de la novela, pero pavimentan más lejos la manera para un uso tópico de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2.” Las juicios de la fase I/II están en curso ahora probar esto que promueve el anticuerpo de neutralización inhalado contra SARS-CoV-2.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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