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L'étude découvre le médicament nouveau qui contrecarre effectivement des tumeurs pancréatiques

Le cancer pancréatique est une maladie agressive dans laquelle les cellules malignes forment dans les tissus du pancréas, un long et plat presse-étoupe plac derrière l'estomac qui aide avec la digestion et le règlement de sucre de sang. Puisqu'il est difficile trouver cancer pancréatique tôt, il est associé à un taux de survie inférieur, représentant juste plus de 3% de tous les cas neufs de cancer aux États-Unis, mais menant presque à 8% de tous les décès par cancer, selon l'Institut national du cancer.

Par une étude préclinique entreprise dans son rôle ancien au centre de lutte contre le cancer de Moffitt et publiée dans la cancérologie clinique, a dit Sebti, Ph.D., directeur associé pour la recherche fondamentale au centre de lutte contre le cancer de VCU Massey, a recensé un médicament nouveau qui contrecarre effectivement les tumeurs pancréatiques qui sont dépendantes au gène du mutant KRAS de cancérigène. Sebti a récent rencontré les collègues cliniques chez Massey pour discuter évaluer le médicament dans les tests cliniques dans les patients dont les tumeurs pancréatiques hébergent le mutant KRAS.

Nous avons découvert une tige entre le hyperactivation de la protéine de CDK et la dépendance du mutant KRAS, et nous avons exploité cette tige preclinically pour contrer le cancer pancréatique motivé par KRAS de mutant, justifiant l'investigation clinique dans les patients affligés avec cette maladie mortelle. Nos découvertes sont hautement significatives comme elles ont indiqué une avenue neuve pour combattre une forme agressive de cancer pancréatique avec le pronostic très faible dû principalement de sa résistance aux traitements conventionnels. »

Saïd M. Sebti, présidence de dentelle de famille dans la cancérologie chez Massey et professeur de la pharmacologie et de la toxicologie, École de Médecine de VCU

KRAS est subi une mutation dans 90 pour cent de cancers pancréatiques. La recherche précédente du laboratoire de Sebti et d'autres laboratoires a expliqué que quelques tumeurs qui hébergent le mutant KRAS sont réellement dépendantes au gène mutant, signifiant elles ne peuvent pas survivre ou se développer sans lui. Sebti s'est mis à découvrir s'il y a un médicament qui peut particulièrement détruire les tumeurs qui sont dépendantes au mutant KRAS.

Sebti et collaborateurs ont employé trois approches scientifiques pour essayer et répondre à cette question.

D'abord, ils ont tracé à l'extérieur le modèle des cellules cancéreuses pancréatiques par le phosphoproteomics global, qui leur a donné un instantané de la façon dont les tumeurs dépendantes et non-dépendantes diffèrent au niveau de phosphoprotéine. Ils ont trouvé deux protéines -- CDK1 et CDK2 -- ce qui étaient indicatifs dont les cellules étaient dépendantes au mutant KRAS.

Supplémentaire, ils ont analysé une base de données complète de l'institut grand du MIT et du Harvard qui contient des ensembles de données de la taille du génome d'examen critique de gRNA de CRISPR. Ils ont constaté que les protéines CDK1 et CDK2 ainsi que CDK7 et CDK9 ont été associées aux tumeurs KRAS-dépendantes de mutant.

Pour finir, ils ont évalué la capacité d'une bibliothèque de 294 médicaments de FDA de détruire sélecteur les cellules cancéreuses KRAS-dépendantes de mutant au-dessus des cellules cancéreuses non-KRAS-dépendantes dans le laboratoire et ont déterminé la plupart de traitement efficace dans des expériences précliniques étaient AT7519, un inhibiteur de CDK1, CDK2, CDK7 et CDK9.

« Utilisant trois approches entièrement différentes, la même conclusion s'est présentée clairement nous : les malades du cancer pancréatiques dont les tumeurs sont dépendantes au mutant KRAS pourraient bénéficier grand de la demande de règlement avec l'inhibiteur AT7519 de CDK, » Sebti a dit.

Pour valider davantage ces découvertes dans des tumeurs patient-dérivées fraîches des malades du cancer pancréatiques, Sebti a collaboré sur cette étude avec Jose Trevino, M.D., chirurgien-dans-responsable et Walter Lawrence, Jr., professorat distingué en oncologie chez Massey qui était à l'université de la Floride alors. Ils ont constaté qu'AT7519 a supprimé l'accroissement des cellules de xénogreffe de cinq malades du cancer pancréatiques du mutant KRAS qui ont rechuté sur la chimiothérapie et/ou les radiothérapies.

AT7519 précédemment a été vérifié sans succès dans un certain nombre de tests cliniques, mais aucun des essais n'a visé le cancer pancréatique.

« Si nos découvertes sont correctes et traduisent chez l'homme, puis nous devrions pouvoir voir une réaction favorable dans les malades du cancer pancréatiques dont les tumeurs sont dépendantes au mutant KRAS, » Sebti avons dit.

Les auteurs d'étude croient que, en plus du cancer pancréatique, ces découvertes peuvent également avoir des implications cliniques pour les malades du cancer côlorectaux et non-petits de poumon de cellules où les mutations dans KRAS sont répandues.

Source:
Journal reference:

Kazi, A., et al. (2021) Global Phosphoproteomics Reveal CDK Suppression as a Vulnerability to KRas Addiction in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4781.