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Lo studio scopre la droga novella che efficacemente contrasta i tumori pancreatici

Il cancro del pancreas è una malattia aggressiva in cui le celle maligne si formano nei tessuti del pancreas, di una ghiandola lunga e piana posizionati dietro lo stomaco che aiuta con il regolamento dello zucchero di sangue e di digestione. Poiché il cancro del pancreas è difficile da individuare presto, è associato con un tasso di sopravvivenza basso, rappresentante appena più di 3% di tutti i nuovi casi del cancro negli Stati Uniti, ma piombo a quasi 8% di tutte le morti del cancro, secondo l'istituto nazionale contro il cancro.

Con gli studi preclinici intrapresi nel suo precedente ruolo al centro del Cancro di Moffitt e pubblicati nella ricerca sul cancro clinica, ha detto Sebti, il Ph.D., direttore associato per ricerca di base al centro del Cancro di VCU Massey, ha identificato una droga novella che efficacemente contrasta i tumori pancreatici che sono dipendenti al gene cancerogeno del mutante KRAS. Sebti recentemente ha incontrato i colleghi clinici a Massey per discutere valutare la droga nei test clinici in pazienti di cui i tumori pancreatici harbor il mutante KRAS.

Abbiamo scoperto un collegamento fra il hyperactivation della proteina di CDK e la dipendenza mutante di KRAS ed abbiamo sfruttato questo collegamento preclinically per ricambiare dal il cancro del pancreas guidato KRAS mutante, autorizzante la ricerca clinica in pazienti afflitti con questa malattia micidiale. I nostri risultati sono altamente significativi come hanno rivelato un nuovo viale per combattere un modulo aggressivo di cancro del pancreas con la prognosi molto difficile dovuta pricipalmente alla sua resistenza alle terapie convenzionali.„

Saïd M. Sebti, presidenza di pizzo della famiglia nella ricerca sul cancro a Massey ed il professor di farmacologia e di tossicologia, scuola di medicina di VCU

KRAS è subito una mutazione in 90 per cento dei cancri del pancreas. La ricerca precedente dal laboratorio di Sebti e da altri laboratori ha dimostrato che alcuni tumori che harbor il mutante KRAS sono realmente dipendenti al gene mutante, significando essi non possono sopravvivere a o svilupparsi senza. Sebti ha precisato per scoprire se c'è una droga che può specificamente uccidere i tumori che sono dipendenti al mutante KRAS.

Sebti ed i collaboratori hanno usato tre approcci scientifici per provare e rispondere a questo problema.

In primo luogo, hanno pianificato la cianografia delle celle di cancro del pancreas con il phosphoproteomics globale, che ha dato loro un'istantanea di come i tumori dipendenti e non dipendenti differiscono al livello della fosfoproteina. Hanno trovato due proteine -- CDK1 e CDK2 -- quale erano indicativi di quali celle erano dipendente al mutante KRAS.

Ulteriormente, hanno analizzato un database completo dal vasto istituto del MIT e di Harvard che contiene i gruppi di dati genoma di ampiezza della selezione del gRNA di CRISPR. Hanno trovato che le proteine CDK1 e CDK2 come pure CDK7 e CDK9 sono state associate con i tumori KRAS-dipendenti mutanti.

Infine, hanno valutato la capacità di una libreria di 294 droghe di FDA di uccidere selettivamente le cellule tumorali KRAS-dipendenti del mutante sopra le cellule tumorali non KRAS dipendenti in laboratorio ed hanno determinato la droga più efficace negli esperimenti preclinici erano AT7519, un inibitore di CDK1, CDK2, CDK7 e CDK9.

“Facendo uso di tre approcci interamente differenti, la stessa conclusione si è presentata chiaramente noi: i pazienti di cancro del pancreas di cui i tumori sono dipendenti al mutante KRAS potrebbero trarre giovamento notevolmente dal trattamento con l'inibitore AT7519 di CDK,„ Sebti ha detto.

Per ulteriormente convalidare questi risultati in tumori paziente-derivati freschi dai pazienti di cancro del pancreas, Sebti ha collaborato su questo studio con Jose Trevino, M.D., il chirurgo-in-capo e Walter Lawrence, il Jr., cattedra distinta in oncologia a Massey che era allora all'università di Florida. Hanno trovato che AT7519 ha soppresso la crescita delle celle dello xenotrapianto da cinque pazienti di cancro del pancreas mutanti di KRAS che sono ricaduto sulle radioterapie e/o della chemioterapia.

AT7519 precedentemente è stato provato senza successo in una serie di test clinici, ma nessuno delle prove hanno mirato al cancro del pancreas.

“Se i nostri risultati sono corretti e traducono in esseri umani, quindi dovremmo potere vedere una risposta positiva nei pazienti di cancro del pancreas di cui i tumori sono dipendenti al mutante KRAS,„ Sebti abbiamo detto.

Gli autori di studio ritengono che, oltre a cancro del pancreas, questi risultati possano anche avere implicazioni cliniche per i malati di cancro colorettali e non piccoli del polmone delle cellule in cui le mutazioni in KRAS sono prevalenti.

Source:
Journal reference:

Kazi, A., et al. (2021) Global Phosphoproteomics Reveal CDK Suppression as a Vulnerability to KRas Addiction in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4781.