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O estudo descobre a droga nova que estraga eficazmente tumores pancreáticos

O cancro do pâncreas é uma doença agressiva em que as pilhas malignos formam nos tecidos do pâncreas, de uma glândula longa e lisa posicionados atrás do estômago que ajuda com digestão e regulamento do açúcar no sangue. Porque o cancro do pâncreas é difícil de detectar cedo, é associado com uma baixa taxa de sobrevivência, esclarecendo apenas sobre 3% de todos os exemplos novos do cancro nos E.U., mas conduzindo a quase 8% de todas as mortes do cancro, de acordo com o instituto nacional para o cancro.

Com um estudo pré-clínico conduzido em seu papel anterior no centro do cancro de Moffitt e publicado na investigação do cancro clínica, disse Sebti, Ph.D., director adjunto para a investigação básica no centro do cancro de VCU Massey, identificou uma droga nova que estragasse eficazmente os tumores pancreáticos que são viciado ao gene cancerígeno do mutante KRAS. Sebti encontrou-se recentemente com os colegas clínicos em Massey para discutir avaliar a droga nos ensaios clínicos nos pacientes cujos os tumores pancreáticos abrigam o mutante KRAS.

Nós descobrimos uma relação entre o hyperactivation da proteína de CDK e o apego do mutante KRAS, e nós exploramos esta relação preclinically para opr o cancro do pâncreas KRAS-conduzido mutante, justificando a investigação clínica nos pacientes afligidos com esta doença mortal. Nossos resultados são altamente significativos como revelaram uma avenida nova para combater um formulário agressivo do cancro do pâncreas com o prognóstico muito deficiente devido principalmente a sua resistência às terapias convencionais.”

Saïd M. Sebti, cadeira laçado da família na investigação do cancro em Massey e professor da farmacologia e da toxicologia, Faculdade de Medicina de VCU

KRAS é transformado em 90 por cento dos cancros do pâncreas. A pesquisa precedente do laboratório de Sebti e de outros laboratórios demonstrou que alguns tumores que abrigam o mutante KRAS são realmente viciado ao gene de mutante, significando eles não podem sobreviver ou crescer sem ele. Sebti exps para descobrir se há uma droga que pudesse especificamente matar os tumores que são viciado ao mutante KRAS.

Sebti e os colaboradores usaram três aproximações científicas para tentar e responder a esta pergunta.

Primeiramente, traçaram para fora o modelo de pilhas de cancro do pâncreas com o phosphoproteomics global, que lhes deu um instantâneo de como os tumores viciado e não-viciado diferem a nível do phosphoprotein. Encontraram duas proteínas -- CDK1 e CDK2 -- quais eram indicativos de que as pilhas eram viciado ao mutante KRAS.

Adicionalmente, analisaram uma base de dados detalhada do instituto largo do MIT e do Harvard que contem conjunto de dados genoma-largos da selecção do gRNA de CRISPR. Encontraram que as proteínas CDK1 e CDK2 assim como CDK7 e CDK9 estiveram associadas com os tumores KRAS-viciado do mutante.

Última, avaliaram a capacidade de uma biblioteca de 294 drogas do FDA para matar selectivamente células cancerosas KRAS-viciado do mutante sobre células cancerosas não-KRAS-viciado no laboratório e determinaram a droga a mais eficaz em experiências pré-clínicas eram AT7519, um inibidor de CDK1, CDK2, CDK7 e CDK9.

“Usando três aproximações totalmente diferentes, a mesma conclusão apresentou-se claramente a nós: os pacientes de cancro do pâncreas cujos os tumores são viciado ao mutante KRAS poderiam tirar proveito extremamente do tratamento com o inibidor AT7519 de CDK,” Sebti disse.

Para validar mais estes resultados em tumores paciente-derivados frescos dos pacientes de cancro do pâncreas, Sebti colaborou neste estudo com o Jose Trevino, M.D., cirurgião-em-chefe e Walter Lawrence, Jr., distinto professorado na oncologia em Massey que estava na universidade de Florida naquele tempo. Encontraram que AT7519 suprimiu o crescimento de pilhas do xenograft de cinco pacientes de cancro do pâncreas do mutante KRAS que tiveram uma recaída na quimioterapia e/ou nas radioterapias.

AT7519 foi testado previamente em vão em um número de ensaios clínicos, mas nenhumas das experimentações visaram o cancro do pâncreas.

“Se nossos resultados estão correctos e traduzem nos seres humanos, a seguir nós devemos poder ver uma resposta positiva nos pacientes de cancro do pâncreas cujos os tumores são viciado ao mutante KRAS,” Sebti dissemos.

Os autores do estudo acreditam que, além do que o cancro do pâncreas, estes resultados podem igualmente ter implicações clínicas para as pacientes que sofre de cancro colorectal e não-pequenas do pulmão da pilha onde as mutações em KRAS são predominantes.

Source:
Journal reference:

Kazi, A., et al. (2021) Global Phosphoproteomics Reveal CDK Suppression as a Vulnerability to KRas Addiction in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4781.