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El estudio destapa la droga nueva que frustra efectivo tumores pancreáticos

El cáncer pancreático es una enfermedad agresiva en la cual las células malas forman en los tejidos del páncreas, de una casquillo del prensaestopas larga y plana situados detrás del estómago que ayuda con la regla del azúcar de la digestión y de sangre. Porque el cáncer pancreático es difícil de descubrir temprano, se asocia a una tasa de supervivencia inferior, explicando apenas sobre el 3% de todos los nuevos casos del cáncer en los E.E.U.U., pero llevando al casi 8% de todas las muertes del cáncer, según el Instituto Nacional del Cáncer.

Con un estudio preclínico conducto en su papel anterior en el centro del cáncer de Moffitt y publicado en la investigación de cáncer clínica, dijo a Sebti, Ph.D., director adjunto para la investigación básica en el centro del cáncer de VCU Massey, determinó una droga nueva que frustra efectivo los tumores pancreáticos que se envician al gen cancerígeno del mutante KRAS. Sebti se encontró recientemente con los colegas clínicos en Massey para discutir el evaluar de la droga en juicios clínicas en los pacientes cuyos tumores pancreáticos abrigan el mutante KRAS.

Descubrimos un eslabón entre el hyperactivation de la proteína de CDK y el apego del mutante KRAS, y explotamos este eslabón preclinically para contradecir el cáncer pancreático KRAS-impulsado mutante, autorizando la investigación clínica en los pacientes afligidos con esta enfermedad mortal. Nuestras conclusión son altamente importantes como revelaron una nueva avenida para combate una forma agresiva del cáncer pancreático con el pronóstico muy pobre debido principal a su resistencia a las terapias convencionales.”

Saïd M. Sebti, silla de encaje de la familia en la investigación de cáncer en Massey y profesor de la farmacología y de la toxicología, Facultad de Medicina de VCU

KRAS se transforma en el 90 por ciento de cánceres pancreáticos. La investigación anterior del laboratorio de Sebti y de otros laboratorios ha demostrado que algunos tumores que abrigan el mutante KRAS están enviciados real al gen de mutante, significando ellos no pueden sobrevivir o crecer sin él. Sebti se estableció para descubrir si hay una droga que puede matar específicamente a los tumores que se envician al mutante KRAS.

Sebti y los colaboradores utilizaron tres aproximaciones científicas para intentar y para contestar a esta pregunta.

Primero, proyectaron la heliografía de células cancerosas pancreáticas con el phosphoproteomics global, que les dio una foto de cómo los tumores adictos y no-adictos difieren en el nivel de la fosfoproteína. Encontraron dos proteínas -- CDK1 y CDK2 -- cuáles eran indicativos cuyo las células fueron enviciadas al mutante KRAS.

Además, analizaban una base de datos completa del instituto amplio del MIT y de Harvard que contiene grupos de datos genoma-anchos de la investigación del gRNA de CRISPR. Encontraron que las proteínas CDK1 y CDK2 así como CDK7 y CDK9 fueron asociadas a los tumores KRAS-adictos del mutante.

Pasado, evaluaron la capacidad de una biblioteca de 294 drogas del FDA de matar selectivamente a las células cancerosas KRAS-adictas del mutante sobre las células cancerosas no-KRAS-adictas en el laboratorio y determinaron la droga más efectiva de experimentos preclínicos eran AT7519, un inhibidor de CDK1, CDK2, CDK7 y CDK9.

“Usando tres aproximaciones totalmente diversas, la misma conclusión se presentó sin obstrucción nosotros: los enfermos de cáncer pancreáticos cuyos tumores se envician al mutante KRAS podrían beneficiarse grandemente del tratamiento con el inhibidor AT7519 de CDK,” Sebti dijo.

Para validar más lejos estas conclusión en tumores paciente-derivados frescos de enfermos de cáncer pancreáticos, Sebti colaboró en este estudio con Jose Trevino, M.D., cirujano-en-jefe y Gualterio Lorenzo, Jr., cátedra distinguida en oncología en Massey que estaba en la universidad de la Florida en ese entonces. Encontraron que AT7519 suprimió el incremento de las células del xenograft a partir de cinco enfermos de cáncer pancreáticos del mutante KRAS que recayeron en radioterapias de la quimioterapia y/o.

AT7519 se ha probado previamente sin éxito en varias juicios clínicas, pero ningunas de las juicios apuntaron el cáncer pancreático.

“Si nuestras conclusión están correctas y traducen en seres humanos, después debemos poder ver una reacción positiva en los enfermos de cáncer pancreáticos cuyos tumores se envician al mutante KRAS,” Sebti dijimos.

Los autores del estudio creen que, además de cáncer pancreático, estas conclusión pueden también tener implicaciones clínicas para los enfermos de cáncer colorrectales y no-pequeños del pulmón de la célula donde están frecuentes las mutaciones en KRAS.

Source:
Journal reference:

Kazi, A., et al. (2021) Global Phosphoproteomics Reveal CDK Suppression as a Vulnerability to KRas Addiction in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4781.