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O papel de Nanoparticles para a entrega da droga

insights from industryMark BumillerTechnology Manager Entegris

Nesta entrevista, marque Bumiller, gerente da tecnologia em negociações de Entegris às notícias que as ciências da vida médicas sobre os nanoparticles do papel podem jogar na entrega da droga.

Poderia você dar a nossos leitores algum fundo em Entegris?

Com sobre 50 anos de experiência, Entegris é um líder global na ciência de materiais avançados e esforça-se para ajudar clientes a utilizar soluções baseados em ciência avançadas para apoiar mais rapidamente e mais eficientemente e inovar.

Como os nanoparticles são definidos tipicamente?

Tipicamente quando nós falamos sobre nanoparticles, nós falamos sobre as partículas onde uma das dimensões está na escala de 1 a 100 nanômetro. A definição do ISO e a definição de ASTM alinham com esta escala da medida.

A Comissão Européia tem uma definição mais complicada porque são estados relacionados mais com a toxicidade e a exposição aos consumidores dos nanomaterials manufacturados do que os nanoparticles usados para a entrega da droga. A comissão indica que 50% da distribuição da partícula deve estar entre 1 e 100 nanômetros, com as avaliações de risco específicas exigidas com base nesta figura.

Quando os nanoparticles forem considerados geralmente ter pelo menos uma dimensão sob 100 nanômetro, essa definição obtem às vezes esticada em termos do limite superior do tamanho. Por exemplo, a informação de Wikipedia em nanoparticles para a entrega da droga para o cérebro fornece uma definição que indique que as partículas com uma dimensão entre 10 a 1000 nanômetro (1 mícron) podem ser compreendidas para ser nanoparticles.

O papel de Nanoparticles para a entrega da droga

Crédito de imagem: Shutterstock/lookerstudio

Pode você fornecer um exemplo de uma aplicação típica do nanoparticle, por exemplo, nas vacinas?

Olhar nanoparticles típicos é uma outra maneira de definir estes. Por exemplo, um nanoparticle contínuo do lipido poderia ser usado para encapsular uma droga ou coisas como o RNA de mensageiro actual nas vacinas que nós estamos tomando.

Há uma única camada de um phospholipid na superfície exterior. Isto faz a partícula hidrófila, permitindo que nós escondam eficazmente moléculas orgânicas dentro da partícula. Esta partícula igualmente será confortável em uma dispersão aquosa.

Quando nós trabalhamos no nanoscale, nós podemos igualmente fazer coisas interessantes na superfície das partículas. Por exemplo, nós podemos functionalize a superfície, adicionando as ligantes que visam anticorpos, as drogas, ou os peptides. Isto ajuda as partículas a procurar coisas como tumores para aderir selectivamente a essa superfície para entregar a carga útil terapêutica.

Que são algumas vantagens chaves do trabalho no nanoscale?

Há umas várias vantagens ao trabalho no nanoscale. Um dos benefícios chaves é uma melhoria na área de superfície à relação do volume. Por exemplo, se nós olhamos o exemplo de três cubos, cada vez que nós partimos ao meio o tamanho de um cubo, nós vemos um aumento na área de superfície à relação do volume. Enquanto nós nos transportamos a tamanhos menores, nós ganhamos área proporcional mais de superfície para um volume dado ou uma massa dada da partícula da droga.

Isto é importante porque, nestes tamanhos menores, mais dos átomos estão realmente na superfície da partícula. Mais átomos na superfície da partícula significarão que a partícula será mais reactiva.

As partículas nestas escalas menores igualmente começarão adquirir propriedades originais; por exemplo, algumas drogas exibem a melhor solubilidade de água em uma escala menor, permitindo um tempo mais alto da circulação da droga através do paciente. Nós podemos igualmente melhor ajustar as propriedades da liberação controlada da droga.

Como importantes são as medidas exactas do tamanho em assegurar a solubilidade e a disponibilidade biológica da droga?

A medida exacta do tamanho é crítica. Muitas drogas novas nunca obtêm sua aprovação devido à solubilidade de água deficiente, assim que diminuindo o tamanho, você pode melhorar a solubilidade e a disponibilidade biológica das drogas quando melhor assegurando elas cumpre exigências reguladoras.

Por exemplo, reduzir o tamanho de 100 mícrons para baixo a 10 mícrons, então para baixo a 100 nanômetro conduzirá a um aumento significativo no factor de superfície da ampliação. Nós igualmente começamos ver uma dissolução mais rápida nesta escala, e este pode ser compreendido usando a equação de Noyes-Whitney.

Total, há um relacionamento directo entre o tamanho da partícula e a taxa da dissolução. Poder medir o tamanho das partículas exactamente pode ajudar-nos a prever estas taxas da dissolução. Vale notando que em tamanhos menores, nós precisamos frequentemente de estabilizar as drogas - este é feito frequentemente adicionando surfactants à superfície das partículas.

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Crédito de imagem: Shutterstock/EMkaruna

Como o Entegris Nicomp® apoia medidas do tamanho de partícula no nanoscale?

O Entegris Nicomp® fornece-nos muitos dados em nanoparticles. O instrumento oferece dois algoritmos para o uso com utilização da dispersão de luz dinâmica. A distribuição Gaussian ajustará sempre os resultados contra um único pico simétrico. Há igualmente um algoritmo proprietário® de Nicomp, que rache esse resultado em dois picos individuais. Este algoritmo pode igualmente resolver os picos que são muito próximos, permitindo que as distribuições diferentes estejam identificadas, mesmo quando seus tamanhos são relativamente perto de um outro.

Esta informação é informação especialmente importante ao formular e ao processar estas drogas, porque oferece a capacidade para compreender mesmo se nós estamos tratando um único pico ou uns picos múltiplos na distribuição das partículas que estão sendo processadas.

O papel de Nanoparticles para a entrega da droga

Crédito de imagem: Entegris

Pode você dar a nossos leitores uma vista geral dos princípios de dispersão de luz dinâmica?

A dispersão de luz dinâmica (DLS) é a técnica a mais popular para executar medidas do tamanho no nanoscale, embora alguns povos usam TEM e algumas outras técnicas novas para tentar adquirir estas dimensão das partículas.

Na dispersão de luz dinâmica, as partículas movem-se de acordo com um movimento térmico aleatório que nós chamamos o movimento Brownian. As partículas pequenas movem mais rápido e as partículas maiores movem mais lento. Um sistema convencional de DLS inclui um número de componentes padrão.

A fonte luminosa projecta a luz na amostra, quando um detector (que se senta em 90 graus) contará fotão, medindo uma mudança na taxa da contagem devido ao movimento Brownian das partículas. Isto acumular-se-á como uma função de correlação. A equação de Avivar-Einstein pode então ser usada para converter este coeficiente de difusão e para calcular o raio da partícula.

Total esta é uma técnica razoavelmente fácil, embora os povos se esforçam às vezes com a preparação da amostra e a interpretação dos dados.

Que são algumas tendências actuais e recentes no mercado para drogas no nanoscale?

E também uma vasta gama de drogas actuais estar no mercado, lá é igualmente muito R&D que ocorre. Em termos das vendas do instrumento® de Nicomp na indústria farmacêutica, pelo menos 50% destas vendas são às organizações de investigação e às universidades da pesquisa onde os pesquisadores estão trabalhando para criar drogas novas, ou às drogas de investigação actualmente em desenvolvimento.

Há já droga-se para fora no campo e nos salvares vidas que são baseados no nanoscale, com os muitos destes lipossoma e polímeros de emprego. Nanocrystals é igualmente popular, e estes vieram originalmente da técnica de trituração nanocrystal da disposição. Nós igualmente vemos uma escala das partículas, de micelles inorgánicos e das proteínas usados em drogas actuais.

Os lipossoma primeiramente foram descobertos e formulados em 1965. A primeira droga do nanoparticle que incorporou o mercado era Doxil ou Doxorubicin, que vieram aproximadamente em 1995. A droga de Doxil foi encapsulada em um dispositivo da entrega do lipossoma, com as várias drogas igualmente que usam bases liposomal, tais como Myocet, Marqibo, Genexols e micelle.

Outros exemplos actuais dos nanoparticles nos fármacos incluem o tratamento de NanoTherm (que usa um nanoparticle do óxido de ferro) e a partícula BIND-014 (um copolímero de bloco do glicol de polietileno e do PLGA).

Que aproximações são usadas para ajustar qualidades da liberação controlada nas drogas no nanoscale?

Quando nós trabalhamos com o nanoscale, nós podemos tentar ajustar as qualidades da liberação controlada das drogas. Para fazer isto que nós precisamos de olhar os dados farmacocinéticos para o nanoparticle na pergunta. Nós tendemos a relatar a concentração da droga no paciente em função do tempo, e em muitos exemplos padrão este deixará cair para baixo a zero razoavelmente rapidamente.

Contudo, se nós tomamos uma dose idêntica da droga e encapsulamos este em algo como o nanoparticle BIND-014, a concentração da droga no paciente durará muito mais por muito tempo, permitindo que a droga mantenha-se recircular e continuar a endereçar o que edição é projectada endereçar. Isto melhora o perfil da concentração da droga, batendo os lugares onde precisa de fornecer o benefício terapêutico ao paciente.

Uma outra técnica útil é usar uma camada petróleo-solúvel do lipido. Isto pode ser usado para esconder eficazmente as drogas que são petróleo-solúveis, ou as drogas que são solúveis em água no núcleo hidrófilo, permitindo que nós entreguem drogas hidrófilas e hidrofóbicas dentro de uma suspensão aquosa. Nós podemos igualmente empreender a alteração do serviço ajudar a entrega visada.

Que são potencial do zeta do `' e como o sistema® de Nicomp DLS fazem isto disponível para aplicações da descoberta da droga?

O potencial do Zeta existiu como um conceito por algum tempo, com os instrumentos projetados medir o potencial do zeta agora que é razoavelmente comum.

Se uma partícula tem uma carga negativa na superfície, atrairá os íons positivos, que se acumularão. Os íons negativos são atraídos então aos íons positivos, acumulando algo referido como uma dupla camada elétrica.

O potencial do Zeta pode ser compreendido como um potencial, medido nos milivolts uma distância ligeira da superfície da partícula. Nós chamamos esta distância o plano deslizando, e nessa distância, movimento daqueles íons com a partícula quando se move.

Nós medimos este colocando a partícula em uma pilha e usando os eléctrodos para aplicar um campo elétrico. O sentido que a partícula move dentro diz-nos nos se é positivamente ou negativamente - cobrado, e pode medir a velocidade os movimentos da partícula em determinar o valor da carga. Esta é uma outra medida razoavelmente simples a fazer.

O jornal de liberação controlada publicou recentemente dados em relação ao potencial do zeta em termos do tamanho de partícula. O estudo na pergunta olhou a estabilidade de uma série de nanoparticles, especificamente uma mistura do fosfato de cálcio com um revestimento do lipido. O estudo descobriu que alterando a relação do fosfato de cálcio ao lipossoma na mistura, era realmente possível ajustar a carga de superfície da partícula.

A carga de superfície da partícula foi medida, com os pesquisadores que descobrem aquele quando esta começada com uma carga negativa, como a relação do fosfato de cálcio ao lipossoma foi mudada, ele atravessou de uma carga negativa um ponto onde houvesse um potencial zero do zeta, terminando finalmente acima com um positivo 40 milivolts do potencial do zeta.

Duas coisas são importantes aqui. Poder ajustar a carga de superfície é importante porque, com esta droga particular, o potencial positivo do zeta melhorou ambos a capacidade para a carga aumentada da droga ao igualmente aperfeiçoar a capacidade da droga para cruzar as membranas de pilha durante a entrega.

Se você não tem nenhuma carga na superfície da partícula, a seguir as partículas podem realmente conseguir próximas bastante começar agregar. Isso significa aquele, geralmente, se nós queremos formular dispersões estáveis das partículas, nós precisa de mandar algum meio cobrar, negativo ou positivo. O potencial zero do zeta exibe geralmente menos estabilidade, assim que este deve ser evitado.

Nós podemos executar as medidas que eu apenas mencionei usar a dispersão de luz dinâmica. Algumas partículas não dispersam muita luz, contudo, assim que uma maneira de desafiar todo o instrumento de DLS é tentar medir estas partículas.

Quando I se juntou primeiramente à empresa, eu tinha-me esforçado com a factura destas medidas ao usar outros instrumentos no passado. Eu comecei desafiar o Nicomp® com lysozyme em 0,1 mg/mL, e em uma experiência, após começar no 9:00 am, eu tive todos os dados mim necessário no 2:00 pm. Eu fui imprimido pela sensibilidade do Nicomp® e de sua capacidade executar medidas em baixas concentrações.

 

 

 

 

Pode você dar a nossos leitores alguns exemplos de medidas de DLS em aplicações práticas?

Em uma publicação recente do jornal internacional de Nanomedicine, o Nicomp® foi usado para aperfeiçoar o processamento dos lipossoma, particularmente em determinar seu deslocamento predeterminado polydispersive - a polidispersidade é um cálculo da largura da distribuição.

Esta experiência usou um homogenizador para tentar estandardizar tanto quanto possível a distribuição da partícula. Os resultados confirmaram uma diminuição em tamanho enquanto a pressão do homogenizador aumentou. Estes dados eram úteis em termos de aperfeiçoar a pressão ideal em que para executar o homogenizador.

Enquanto as partículas continuaram a dar um ciclo através do homogenizador, mantiveram-se reduzir o tamanho. Ao processar os lipossoma usando um homogenizador ou um microfluidizer, isto está adicionando a energia exigida para permitir o auto-conjunto. Os usuários podem então tomar medidas e emenda o processo, repetindo este como necessário.

Este exemplo utilizou uma medida do laboratório para ajudar a controlar o processo, mas esta técnica pode igualmente ser aplicada às medidas da conduta directamente no processo. Um outro exemplo que usa nanoparticles do LIGAMENTO (um copolímero de bloco de PLA-PEG) exigiu o uso de uma etapa da homogeneização no processo, introduzindo este com o propósito de criar estes nanoparticles em uma escala de aproximadamente 100 nanômetros.

O sistema na pergunta usou o processamento fluido para ajustar o córrego de rio abaixo do homogenizador. Uma fonte do diluente foi usada para diluir a amostra para a medida. A medida foi tomada usando um sistema de DLS. Este estudo de caso igualmente revelou que um aumento na pressão no homogenizador conduziu a uma diminuição no tamanho de partícula.

Após ter executado a experiência diversas vezes e ter executado um estudo da correlação, o estudo encontrou que o resultado era uma mudança de 9 nanômetro no tamanho de partícula pela mudança de 1000 psig na pressão.

Os pesquisadores tentaram mais tarde processar um grupo para explorar este mais adicional. No início, o tamanho de partícula reduziu-se a aproximadamente 94 nanômetro - ligeira demasiado pequenos. Baseado nos resultados da experiência precedente, foi possível ajustar especificamente a pressão até que o tamanho de partícula estêve mais perto dos 100 desejados nanômetro.

Uma terceira experiência envolveu um estudo clínico da escala. Durante todo este processo, todas as partículas eram muito próximas ao tamanho perfeito de 100 nanômetro. Esta é uma consideração importante porque significa que os fabricantes da droga que processam este produto particular podem estar seguros que 100% do produto são dentro da especificação.

Isto é ainda mais crucial quando o valor desse produto é muito alto; por exemplo com as muitas das drogas experimentais actualmente em desenvolvimento.

Onde você vê DLS e a descoberta nanoparticle-baseada da droga que vão em seguida?

Ao redor 95% de todas as medidas de DLS estão sendo executadas ainda em ajustes do laboratório, mas nosso escritório de Florida está construindo actualmente um número de sistemas projetados para a experimentação e a aplicação nos processos. É possível executar medidas de DLS no processo e no tempo real, assim que esta é uma revelação emocionante para a tecnologia e o campo.

Há muitos R&D e aplicação interessantes que ocorrem actualmente nos nanoparticles tornando-se a ser usados para a entrega da droga. O tamanho de partícula é uma questão básica, e fazê-la 2 aquelas medidas exactamente é importante usar a ferramenta melhor possível.

O sistema de Entegris® Nicomp DLS pode medir o potencial do tamanho e do zeta com muito de alta resolução. Entegris igualmente oferece uma linha de produtos inteira projetada medir partículas desproporcionados - o AccuSizer® - que pode complementar o sistema® de Nicomp DLS quando for exigido.

Sobre Entegris

Por mais de 35 anos, a equipe da instrumentação de Entegris AMH foi comprometida aos clientes de ajuda encontra soluções a seus problemas da cola da partícula. Nós oferecemos produtos com capacidades originais que podem fazer sob medida partículas dos nanoparticles de um único dígito às partículas que são milhares de mícrons no diâmetro. Se você precisa uma distribuição de tamanho da partícula ou para encontrar que a agulha em um monte de feno, nossa equipe dos coordenadores e a equipa de vendas estão disponíveis para fornecer o conhecimento do produto e a experiência científica necessários resolver suas edições da cola.


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