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Les chercheurs examinent la double protéase-cathepsine principale L inhibiteurs contre SARS-CoV-2

La protéase principale de SARS-CoV-2 (m)PRO est essentielle à la réplication virale, étant hautement économisé de SARS-CoV-1 à SARS-CoV-2 et à ses variantes. Elle pour cette raison a été largement explorée comme objectif de médicament au cours de la pandémie COVID-19. Certaines protéases d'hôte sont également impliquées en amorçant la protéine de la pointe SARS-CoV-2 pour l'emballage viral et l'assistance à l'entrée de cellules, y compris la sérine 2 (TMPRSS2) de protéase de transmembrane, furin, et cathepsine L, et les inhibiteurs à ces protéines ont montré de l'efficacité en évitant et en combattant l'infection SARS-CoV-2.

Dans une étude récente publiée sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, un double inhibiteur sélecteur de MPRO et la cathepsine L est décrit, produisant les résultats synergiques qui suppriment l'infection SARS-CoV-2.

Doubles inhibiteurs vérifiants

MPRO et cathepsine L sont des enzymes de protéase de cystéine, avec le coussinet ancien un site actif autour du résidu Cys145 qui est l'objectif de la plupart des inhibiteursPRO de M à l'étude, qui possèdent habituellement un groupe d'aldéhyde ou de α-ketoamide qui forme une liaison covalente irréversible avec ce site. Le groupe a sélecté 11 aldéhydes peptidomimetic et trois esters de diaryl qui ont eu le pouvoir précédemment rapporté d'inhibition vers MPRO, furin, TMPRSS2, ou cathepsine L à vérifier, et la cathepsine B et K de protéases d'hôte ont été également exposées aux médicaments pour vérifier la spécificité de l'interaction.

La plupart des aldéhydes peptidomimetic vérifiés ont empêché les cathepsins B, K, et L très fortement in vitro, la cathepsine L en particulier. La cathepsine L et MPRO partagent des homologies de structure dans leur poche S1, avec un résidu de glutamine étant favorisé à la position P1. À P2, MPRO favorise la leucine et d'autres molécules hydrophobes, alors que la cathepsine L P2 est spécifique aux résidus aliphatiques, qui sont hydrophobes. Le groupe propose que ces similitudes structurelles et électrochimiques courantes soient la raison de l'affinité améliorée observée parmi les aldéhydes peptidomimetic, alors que les esters de diaryl ont efficace empêché MPRO mais n'a eu aucune activité inhibitrice contre les cathepsins l'uns des. Les esters de Diaryl ont pu, pour cette raison, effectuer d'excellents inhibiteurs hautement spécifiquesPRO de M dans les travaux futurs.

Quatre des médicaments peptidomimetic d'aldéhyde, en particulier, ont été sélectionnés en tant que double-inhibiteurs efficaces, empêchant les cathepsins B et K moins, bien que toujours en quelque sorte, et empêchant également l'activité lysosomal cellulaire comme résultat. La molécule nommée MP18 dans le papier a montré l'inhibition de MPRO la plus cellulaire et a eu la sélectivité la plus élevée vers le capthepsin L au-dessus des cathepsins B ou K, étant expliqué pour être une in vitro antiviral efficace.

Un principal avantage du double mécanisme d'objectif est la possibilité abaissée de la résistance se produisant, bien que le groupe indiquent également que l'inclusion d'une protéase humaine comme objectif de médicament pourrait augmenter les possibilités de l'occurrence défavorable d'événements. La cathepsine L est la seule enzyme de cathepsine qui a été expliquée pour être impliquée avec aider SARS-CoV-2 dans l'entrée de cellules, et la perturbation de ceux qui sont indépendants induirait des effets négatifs significatifs. Furin et activité TMPRSS2 étaient inchangés par les médicaments l'uns des vérifiés dans cette étude.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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