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I ricercatori schermano la proteasi-catepsina principale doppia L inibitori contro SARS-CoV-2

La proteasi principale di SARS-CoV-2 (m)PRO è essenziale alla replicazione virale, altamente essendo conservando da SARS-CoV-1 da parte a parte a SARS-CoV-2 ed alle sue varianti. Quindi ampiamente è stata esplorata come obiettivo della droga attraverso il corso della pandemia COVID-19. Determinate proteasi ospite egualmente sono comprese nell'innesco della proteina della punta SARS-CoV-2 per l'imballaggio virale e l'assistenza nell'entrata delle cellule, compreso la serina 2 (TMPRSS2) della proteasi del transmembrane, furin e catepsina L e gli inibitori a queste proteine hanno indicato una certa efficacia nell'impedire e nel combattimento dell'infezione SARS-CoV-2.

In uno studio recente rilasciato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, un inibitore doppio selettivo della m.PRO e la catepsina L è descritto, fornendo i risultati sinergici che sopprimono l'infezione SARS-CoV-2.

Inibitori doppi studianti

La m.PRO e la catepsina L sono enzimi della proteasi della cisteina, con il precedente cuscinetto un sito attivo intorno al residuo Cys145 che è l'obiettivo della maggior parte dei inibitoriPRO di m. in via di sviluppo, che possiedono solitamente un gruppo di α-ketoamide o dell'aldeide che forma un'obbligazione covalente irreversibile con questo sito. Il gruppo ha selezionato 11 aldeide peptidomimetic e tre esteri di diaryl che precedentemente avevano riferito la potenza di inibizione verso la m.PRO, il furin, TMPRSS2, o catepsina L da studiare e la catepsina B e K delle proteasi ospite egualmente è stata esposta alle droghe per studiare la specificità dell'interazione.

La maggior parte delle aldeidi peptidomimetic provate hanno inibito i cathepsins B, K e L molto forte in vitro, catepsina L in particolare. La catepsina L e m.PRO divide le similarità strutturali all'interno della loro casella S1, con un residuo della glutamina che è favorito alla posizione P1. A P2, la m.PRO favorisce la leucina ed altre molecole idrofobe, mentre la catepsina la L P2 è specifica ai residui alifatici, che sono idrofobi. Il gruppo suggerisce che queste similarità strutturali ed elettrochimiche comuni siano la ragione per l'affinità migliorata osservata fra le aldeidi peptidomimetic, mentre gli esteri di diaryl potente hanno inibito la m.PRO ma non ha avuta attività inibitoria contro c'è ne dei cathepsins. Gli esteri di Diaryl hanno potuto, quindi, fare gli inibitori altamente specifici eccellentiPRO di m. nei lavori futuri.

Quattro delle droghe peptidomimetic dell'aldeide, in particolare, sono stati selezionati come doppio-inibitori potenti, inibenti i cathepsins B e K il più minimo, sebbene ancora piuttosto ed anche inibenti l'attività lysosomal cellulare di conseguenza. La molecola definita MP18 nel documento ha esibito l'inibizione di m.PRO più cellulare ed ha avuta il più alta selettività verso il capthepsin L sopra i cathepsins B o K, essendo dimostrando per essere un in vitro antivirale potente.

Un vantaggio principale del meccanismo doppio dell'obiettivo è la probabilità abbassata della resistenza che accade, sebbene il gruppo egualmente indichi che l'inclusione di una proteasi umana come obiettivo della droga potrebbe aumentare le probabilità di avvenimento avverso di eventi. La catepsina L è il solo enzima della catepsina che è stato dimostrato per essere compreso con l'assistenza del SARS-CoV-2 nell'entrata delle cellule ed interrompere quelli che sono indipendenti indurrebbe gli effetti negativi significativi. Furin e l'attività TMPRSS2 erano inalterati da c'è ne delle droghe provate in questo studio.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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