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Os pesquisadores seleccionam a protease-catepsina principal dupla L inibidores contra SARS-CoV-2

O protease principal de SARS-CoV-2 (M)PRO é essencial à réplica viral, altamente sendo conservado de SARS-CoV-1 completamente a SARS-CoV-2 e a suas variações. Conseqüentemente foi explorado extensamente como um alvo da droga no decorrer da pandemia COVID-19. Determinados proteases do anfitrião são envolvidos igualmente em aprontar a proteína do ponto SARS-CoV-2 para o empacotamento viral e a ajuda na entrada da pilha, incluindo o serine 2 do protease da transmembrana (TMPRSS2), furin, e catepsina L, e os inibidores a estas proteínas mostraram alguma eficácia em impedir e em lutar a infecção SARS-CoV-2.

Em um estudo recente liberado no server da pré-impressão do bioRxiv*, um inibidor duplo selectivo de MPRO e a catepsina L são descritos, produzindo os resultados sinérgicos que suprimem a infecção SARS-CoV-2.

Inibidores duplos de investigação

MPRO e a catepsina L são enzimas do protease do cysteine, com o rolamento anterior um local activo em torno do resíduo Cys145 que é o alvo da maioria de inibidoresPRO de M durante o processo de desenvolvimento, que possuem geralmente um grupo do aldeído ou do α-ketoamide que forme uma ligação covalent irreversível com este local. O grupo seleccionou 11 aldeídos peptidomimetic e três ésteres do diaryl que tinham relatado previamente a potência da inibição para MPRO, furin, TMPRSS2, ou catepsina L a ser investigada, e a catepsina B e K dos proteases do anfitrião foi expor igualmente às drogas para investigar a especificidade da interacção.

A maioria dos aldeídos peptidomimetic testados inibiram os cathepsins B, K, e L muito fortemente in vitro, a catepsina L em particular. A catepsina L e MPRO compartilha de similaridades estruturais dentro de seu bolso S1, com um resíduo da glutamina que está sendo favorecido na posição P1. Em P2, MPRO favorece a leucina e outras moléculas hidrofóbicas, quando a catepsina L P2 for específica aos resíduos alifáticos, que são hidrofóbicas. O grupo sugere que estas similaridades estruturais e electroquímicas comuns sejam a razão para a afinidade aumentada observada entre os aldeídos peptidomimetic, quando os ésteres do diaryl inibiram potently MPRO mas não teve nenhuma actividade inibitório contra alguns dos cathepsins. Os ésteres de Diaryl podiam, conseqüentemente, fazer inibidores altamente específicos excelentesPRO de M no trabalho futuro.

Quatro das drogas peptidomimetic do aldeído, foram seleccionadas em particular como os duplo-inibidores poderosos, inibindo os cathepsins B e K o mais menos, embora ainda um tanto, e igualmente inibindo a actividade lysosomal celular em conseqüência. A molécula denominada MP18 no papel exibiu a inibição a mais celularPRO de M e teve a selectividade a mais alta para o capthepsin L sobre os cathepsins B ou K, sendo demonstrado para ser um antiviral poderoso in vitro.

Uma vantagem principal do mecanismo duplo do alvo é a possibilidade abaixada da resistência que ocorre, embora o grupo igualmente indica que a inclusão de um protease humano como um alvo da droga poderia aumentar as possibilidades da ocorrência adversa dos eventos. A catepsina L é a única enzima da catepsina que foi demonstrada para ser envolvida com a ajuda de SARS-CoV-2 na entrada da pilha, e interromper aqueles que são não relacionados induziria efeitos negativos significativos. Furin e a actividade TMPRSS2 eram não afectados por algumas das drogas testadas neste estudo.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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