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Los investigadores revisan la proteasa-catepsina principal doble L inhibidores contra SARS-CoV-2

La proteasa principal de SARS-CoV-2 (m)PRO es esencial para la réplica viral, altamente siendo conservado de SARS-CoV-1 a través a SARS-CoV-2 y a sus variantes. Por lo tanto se ha explorado extensamente como objetivo de la droga a través del curso del pandémico COVID-19. Ciertas proteasas del ordenador principal también están implicadas en preparar la proteína del pico SARS-CoV-2 para el empaquetado viral y ayudar a asiento de la célula, incluyendo la serina 2 (TMPRSS2) de la proteasa de la transmembrana, furin, y la catepsina L, y los inhibidores a estas proteínas han mostrado una cierta eficacia en la prevención y luchar de la infección SARS-CoV-2.

En un estudio reciente liberado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, un inhibidor doble selectivo de MPRO y la catepsina L se describe, produciendo los resultados sinérgicos que suprimen la infección SARS-CoV-2.

Inhibidores dobles de investigación

MPRO y la catepsina L son enzimas de la proteasa de la cisteína, con el cojinete anterior un sitio activo alrededor del residuo Cys145 que es el objetivo de la mayoría de los inhibidoresPRO de M en el revelado, que poseen generalmente un grupo del aldehido o del α-ketoamide que forme una ligazón covalente irreversible con este sitio. El grupo seleccionó 11 aldehidos peptidomimetic y tres ésteres del diaryl que habían denunciado previamente potencia de la inhibición hacia MPRO, furin, TMPRSS2, o la catepsina L que se investigará, y la catepsina B y K de las proteasas del ordenador principal también fue expuesta a las drogas para investigar la especificidad de la acción recíproca.

La mayor parte de los aldehidos peptidomimetic probados inhibieron los cathepsins B, K, y L muy fuertemente in vitro, la catepsina L particularmente. La catepsina L y MPRO comparte semejanzas estructurales dentro de su cavidad S1, con un residuo de la glutamina que es favorecido en la posición P1. En P2, MPRO favorece la leucina y otras moléculas hidrofóbicas, mientras que la catepsina L P2 es específica a los residuos alifáticos, que son hidrofóbicos. El grupo sugiere que estas semejanzas estructurales y electroquímicas comunes sean la razón de la afinidad aumentada observada entre los aldehidos peptidomimetic, mientras que los ésteres del diaryl potente inhibieron MPRO pero no tenía ninguna actividad inhibitoria contra cathepsins uces de los. Los ésteres de Diaryl podían, por lo tanto, hacer los inhibidores altamente específicos excelentesPRO de M en el trabajo futuro.

Cuatro de las drogas peptidomimetic del aldehido, particularmente, fueron escogidos como doble-inhibidores potentes, inhibiendo los cathepsins B y K lo más menos posible, aunque aún algo, y también inhibiendo actividad lysosomal celular como consecuencia. La molécula llamada MP18 en el papel exhibió la inhibición más celularPRO de M y tenía la selectividad más alta hacia el capthepsin L sobre los cathepsins B o K, siendo demostrado para ser una in vitro antivirus potente.

Una ventaja importante del mecanismo doble del objetivo es la ocasión bajada de la resistencia que ocurre, aunque el grupo también indica que la partícula extraña de una proteasa humana como objetivo de la droga podría aumentar las ocasiones de la ocurrencia adversa de las acciones. La catepsina L es la única enzima de la catepsina que se ha demostrado para ser implicada con la ayuda de SARS-CoV-2 en asiento de la célula, y romper los que están sin relación induciría efectos negativos importantes. Furin y la actividad TMPRSS2 eran inafectados por las drogas unas de los probadas en este estudio.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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