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Gli anticorpi potenti contro SARS-CoV-2 possono essere prodotti senza celle di assistente follicolari di T, suggerisce lo studio

Le celle di assistente follicolari (Tfh) di T sono indispensabili alla generazione di memoria immune duratura. Questi sono compresi nella produzione e nel mantenimento dei centri germinali, che assicurano la maturazione dell'anticorpo e la creazione di efficaci linfociti B di memoria.

C'è una correlazione nei pazienti di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) fra i titoli di neutralizzazione dell'anticorpo e la concentrazione di fare circolare le celle di Tfh. Tuttavia, è meno determinato che la concentrazione di Tfh può essere correlata con la severità di malattia. Alcuni casi severi COVID-19 con le celle carenti di Tfh dovuto da infiammazione indotta da virus sono stati notati, sebbene le funzioni quale l'anticorpo classificassero la commutazione ed il linfocita B - le interazioni a cellula T sono state trovate ancora per accadere negli organi linfoidi secondari.

È stato incerto se gli anticorpi prodotti via questa via non canonica sono protettivi contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. In un nuovo studio, recentemente rilasciato come pubblicazione preliminare sul bioRxiv*server, la potenza di neutralizzazione di questi anticorpi è paragonata a quelle prodotte tradizionalmente alle nelle risposte antivirali basate a centro germinali.

Come lo studio è stato svolto?

Gli studi precedenti hanno dimostrato che le cellule T+ CD4 sono necessarie da produrre i titoli di neutralizzazione dell'anticorpo contro SARS-CoV-2, sebbene le cellule T di Tfh+ CD4 fossero necessarie indurre gli anticorpi classe-passati alto-affinità. Le celle Non-Tfh possono promuovere l'efficace produzione dell'anticorpo in alcuni contesti. Tuttavia, molti studi hanno indicato che l'immunità duratura è dipendente di Tfh, compreso quanto segue l'amministrazione di un vaccino in cui le popolazioni delle cellule di Tfh indicano l'efficacia vaccino. Per provare se le cellule T non-Tfh+ CD4 potrebbero compensare la perdita delle cellule di Tfh nell'infezione virale, il gruppo si è applicato SARS-CoV-2 e l'influenza A ai mouse carenti di Tfh, caratterizzanti il tipo, l'affinità, la funzione ed il titolo degli anticorpi prodotti.

Parecchi tipi di mouse con produzione a cellula T diversamente disattivata sono stati utilizzati: Mousefl/fl Bcl6, con differenziazione alterata delle cellule di Tfh; Mousefl/flCre Bcl6Cd4, che specificamente e completamente celle di Tfh di mancanza; e mouse−/− di Ciita, che completamente mancano di tutte le cellule T di CD4+. ACE2 umano è stato fatto ai overexpress nelle vie respiratorie dei mouse due settimane prima dell'applicazione del virus e gli anticorpi sono stati raccolti le due settimane più ancora che seguono l'infezione. È stato trovato che i mouse hanno prodotto gli alti livelli degli anticorpi di alto-affinità classe-passati indipendente di Tfh anche in assenza delle celle di Tfh, molto probabilmente prodotti nei linfonodi. La formazione di linfociti B concentrare germinali è stata alterata severamente Bcl6fl/fl e Bcl6flCd4/flCre nei mouse, comunque gli precedenti alti livelli ancora prodotti degli anticorpi proteina-specifici di IgG della punta. Entrambi i mouse hanno prodotto considerevolmente più anticorpi di IgG che i mouse−/− di Ciita, mentre la punta IgM proteina-specifico era inalterata tramite la rimozione delle celle di Tfh, sia in SARS-CoV-2 che nell'infezione di influenza A.

Itinerari alternativi a produzione di IgG

Il numero totale delle cellule T attivate+ CD4 era coerente fra i mousefl/fl di Bcl6 efl/fl di Bcl6Cre Cd4, sebbene più di loro fossero celle dell'T-assistente (Th1) negli ultimi, come previsto dovuto la perdita di produzione delle cellule di Tfh. Le molecole dell'effettore attribuite alle celle di Tfh, CD40L e interleukin-21, egualmente sono state trovate per essere prodotte dalle celle Th1 in un modo comune fra l'a cellula T digita dentro i mousefl/fl Bcl6 e come il produttore principale in mousefl/flCre Bcl6Cd4, che completamente mancano delle celle di Tfh.

Il gruppo dopo analizzato se le celle Th1 sono posizionate correttamente per supportare i linfociti B, trovando che colocalized con i linfociti B in sia mousefl/fl di Bcl6 chefl/fl di Bcl6Cre Cd4. Ciò suggerisce che le celle Th1 promuovano la produzione dell'anticorpo sia in presenza o assenza di celle di Tfh. Gli anticorpi prodotti da questi mouse erano alto-affinità verso il dominio della proteina e dell'ricevitore-associazione della punta (RBD) di SARS-CoV-2, raggiungente un picco un'post-infezione dei 14 giorni e persistente almeno ai 49 giorni, mentre gli anticorpi di IgG prodotti in mouse−/− di Ciita erano affinità molto più bassa e non hanno persistito per quasi come lungamente.

Gli anticorpi prodotti di Tfh-independentlyfl/flCre (mouse Bcl6Cd4) mancavano delle sottoclassi IgG1/IgG3. Nelle prove, la potenza di neutralizzazione dei sierifl/fl dei mouse Bcl6 è stata veduta per essere più alta, pricipalmente dovuto gli più alti titoli della punta IgG proteina-specifico. Tuttavia, la potenza di neutralizzazione di ogni anticorpo determinato è risultata maggior in sierifl/flCre dei mouse Bcl6Cd4 quando normalizzare il titolo livella. Per concludere, il gruppo ha verificato la capacità di neutralizzazione degli anticorpi raccolti contro la variante SARS-CoV-2 di preoccupazione B.1.351, trovante che l'efficacia è stata mantenuta sia in anticorpi prodotti tramite itinerario delle cellule di Tfh o indipendentemente da.

IgG1 e IgG2 legano con i ricevitori di Fc, modulatori regolatori immuni di tasto, con gli ultimi che sono essenziali a spazio virale in vitro. Poichè le celle Th1 potrebbero produrre IgG2, il gruppo invitare i livelli sufficienti di anticorpi con la funzione dell'effettore di Fc per essere prodotto, anche in assenza delle celle di Tfh. A differenza di SARS-CoV-2, l'influenza non è riuscito a produrre gli anticorpi dell'indipendente di Tfh di alto-affinità. Il delineamento degli anticorpi generati contro SARS-CoV-2 da Th1 ha rivelato che la maggior parte dei epitopi erano verso le regioni altamente conservate attraverso i coronaviruses umani, che gli autori suggeriscono potrebbero spiegare il possibile poca esigenza di maturazione di affinità dell'anticorpo in quelle generate da Th1 nei linfonodi.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • Jennifer S. Chen,  Ryan D. Chow, Eric Song, Tianyang Mao, Benjamin Israelow, Kathy Kamath, Joel Bozekowski, Winston A. Haynes, Renata B. Filler, Bridget L. Menasche, Jin Wei, Mia Madel Alfajaro, Wenzhi Song, Lei Peng, Lauren Carter, Jason S. Weinstein, Uthaman Gowthaman,  Sidi Chen, Joe Craft, John C. Shon,  Akiko Iwasaki, Craig B. Wilen, Stephanie C. Eisenbarth. High-affinity, neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 can be made in the absence of T follicular helper cells. bioRxiv preprint server. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.10.447982, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.10.447982v1.  
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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