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Os anticorpos poderosos contra SARS-CoV-2 podem ser produzidos sem pilhas de ajudante foliculares de T, sugerem o estudo

As pilhas de ajudante foliculares (Tfh) de T são indispensáveis à geração de memória imune duradouro. Estes são envolvidos na produção e na manutenção dos centros germinais, que asseguram a maturação do anticorpo e a criação de pilhas de B eficazes da memória.

Há uma correlação em pacientes da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) entre titers de neutralização do anticorpo e a concentração de circular pilhas de Tfh. Contudo, está menos absolutamente certo que a concentração de Tfh pode ser correlacionada com a severidade da doença. Alguns casos COVID-19 severos com as pilhas deficientes de Tfh devido à inflamação vírus-induzida foram notados, embora as funções tais como o anticorpo classificam o interruptor e a pilha de B - as interacções da pilha de T foram encontradas para ocorrer ainda nos órgãos lymphoid secundários.

Foi incerto se os anticorpos produzidos através deste caminho não-canônico são protectores contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Em um estudo novo, liberado recentemente como uma pré-impressão no bioRxiv*server, a potência da neutralização destes anticorpos é comparada com as aquelas produzidas tradicional em respostas antivirosas centro-baseadas germinais.

Como o estudo foi executado?

Os estudos precedentes demonstraram que as T-pilhas+ CD4 são necessárias para produzir titers de neutralização do anticorpo contra SARS-CoV-2, embora as T-pilhas de Tfh+ CD4 são necessários induzir anticorpos classe-comutados alto-afinidade. As pilhas de Non-Tfh podem promover a produção eficaz do anticorpo em alguns contextos. Contudo, muitos estudos mostraram que a imunidade duradouro é dependente de Tfh, incluindo seguindo a administração de uma vacina onde as populações da pilha de Tfh indicassem a eficácia vacinal. Para testar se as T-pilhas do non-Tfh+ CD4 poderiam compensar a perda da pilha de Tfh na infecção viral, o grupo aplicou SARS-CoV-2 e gripe A aos ratos deficientes de Tfh, caracterizando o tipo, a afinidade, a função, e o titer dos anticorpos produzidos.

Diversos tipos de ratos com produção de célula T diferentemente desativada foram utilizados: Ratosfl/fl Bcl6, com diferenciação de pilha danificada de Tfh; Ratosfl/flCre Bcl6Cd4, que especificamente e completamente pilhas de Tfh da falta; e ratos−/− de Ciita, que faltam completamente todas as T-pilhas de CD4+. ACE2 humano foi feito aos overexpress nas vias respiratórias dos ratos duas semanas antes da aplicação do vírus, e os anticorpos foram recolhidos umas duas semanas mais adicionais que seguem a infecção. Encontrou-se que os ratos produziram os níveis elevados de anticorpos classe-comutados independente da alto-afinidade de Tfh mesmo na ausência das pilhas de Tfh, produzidos muito provavelmente nos nós de linfa. A formação de B-pilhas center germinais foi danificada severamente Bcl6fl/fl e Bcl6flCd4/flCre nos ratos, embora os níveis elevados ainda produzidos anteriores de anticorpos proteína-específicos de IgG do ponto. Ambos os ratos produziram notàvel mais anticorpos de IgG do que os ratos−/− de Ciita, quando o ponto IgM proteína-específico era não afectado pela remoção de pilhas de Tfh, em SARS-CoV-2 e em infecção da gripe A.

Rotas alternativas à produção de IgG

O número total das T-pilhas CD4+ ativadas era consistente entre ratosfl/fl de Bcl6 efl/fl de Bcl6Cre Cd4, embora mais deles eram pilhas do T-ajudante (Th1) nos últimos, como esperado devido à perda de produção da pilha de Tfh. As moléculas do Effector atribuídas às pilhas de Tfh, CD40L e interleukin-21, foram encontradas igualmente para ser produzidas pelas pilhas Th1 em uma maneira compartilhada entre o de célula T dactilografam dentro os ratosfl/fl Bcl6 e como o produtor principal nos ratosfl/flCre Bcl6Cd4, que faltam completamente pilhas de Tfh.

O grupo em seguida analisado se as pilhas Th1 estão posicionadas correctamente para apoiar B-pilhas, encontrando que colocalized com B-pilhas em ratosfl/fl de Bcl6 efl/fl de Bcl6Cre Cd4. Isto sugere que as pilhas Th1 promovam a produção do anticorpo na presença ou na ausência de pilhas de Tfh. Os anticorpos produzidos por estes ratos eram alto-afinidade para a proteína do ponto e domínio receptor-obrigatório (RBD) de SARS-CoV-2, alcançando um pico uma cargo-infecção de 14 dias e persistindo pelo menos a 49 dias, quando os anticorpos de IgG produzidos em ratos−/− de Ciita eram uma afinidade muito mais baixa e não persistiam para quase como por muito tempo.

Os anticorpos produzidos de Tfh-independentlyfl/flCre (ratos Bcl6Cd4) faltaram as subclasses IgG1/IgG3. Nos testes, a potência da neutralização de sorosfl/fl dos ratos Bcl6 foi considerada para ser mais alta, principalmente devido aos titers mais altos do ponto IgG proteína-específico. Contudo, a potência da neutralização de cada anticorpo individual estêve encontrada para ser maior em sorosfl/flCre dos ratos Bcl6Cd4 quando normalizar o titer nivela. Finalmente, o grupo testou a capacidade da neutralização dos anticorpos recolhidos contra a variação SARS-CoV-2 do interesse B.1.351, encontrando que a eficácia estêve mantida nos anticorpos produzidos através da rota da pilha de Tfh ou independentemente dela.

IgG1 e IgG2 ligam com receptors de Fc, moduladores reguladores imunes da chave, com os últimos que são essenciais ao afastamento viral in vitro. Porque as pilhas Th1 poderiam produzir IgG2, o grupo espera suficientes níveis de anticorpos com função do effector de Fc ser produzido, mesmo na ausência das pilhas de Tfh. Ao contrário de SARS-CoV-2, a gripe não produziu anticorpos do independente de Tfh da alto-afinidade. Perfilar os anticorpos gerados contra SARS-CoV-2 por Th1 revelou que a maioria de resumos eram para regiões altamente conservadas através dos coronaviruses humanos, que os autores sugerem poderiam explicar o possível pouca necessidade para a maturação da afinidade do anticorpo naquelas geradas por Th1 nos nós de linfa.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Jennifer S. Chen,  Ryan D. Chow, Eric Song, Tianyang Mao, Benjamin Israelow, Kathy Kamath, Joel Bozekowski, Winston A. Haynes, Renata B. Filler, Bridget L. Menasche, Jin Wei, Mia Madel Alfajaro, Wenzhi Song, Lei Peng, Lauren Carter, Jason S. Weinstein, Uthaman Gowthaman,  Sidi Chen, Joe Craft, John C. Shon,  Akiko Iwasaki, Craig B. Wilen, Stephanie C. Eisenbarth. High-affinity, neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 can be made in the absence of T follicular helper cells. bioRxiv preprint server. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.10.447982, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.10.447982v1.  
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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