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Los anticuerpos potentes contra SARS-CoV-2 se pueden producir sin células de ayudante foliculares de T, sugieren estudio

Las células de ayudante foliculares (Tfh) de T son imprescindibles a la generación de memoria inmune duradera. Éstos están implicados en la producción y el mantenimiento de los centros germinales, que aseguran la maduración del anticuerpo y la creación de las células de B efectivas de la memoria.

Hay una correlación en pacientes de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) entre los títulos de neutralización del anticuerpo y la concentración de circular las células de Tfh. Sin embargo, es menos cierto que la concentración de Tfh se puede correlacionar con severidad de la enfermedad. Algunos casos severos COVID-19 con las células deficientes de Tfh debido a la inflamación inducida por virus se han observado, aunque las funciones tales como anticuerpo clasifican la transferencia y el linfocito B - las acciones recíprocas del linfocito T fueron encontradas todavía para ocurrir en los órganos linfoides secundarios.

Ha sido incierto si los anticuerpos producidos vía este camino no-canónico son protectores contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. En un nuevo estudio, liberado recientemente como prueba preliminar en el bioRxiv*server, la potencia de la neutralización de estos anticuerpos se compara con ésas producidas tradicionalmente en reacciones antivirus centro-basadas germinales.

¿Cómo el estudio fue realizado?

Los estudios anteriores han demostrado que las T-células+ CD4 son necesarias producir títulos de neutralización del anticuerpo contra SARS-CoV-2, aunque las T-células de Tfh+ CD4 son necesarias inducir los anticuerpos clase-cambiados alto-afinidad. Las células de Non-Tfh pueden ascender la producción efectiva del anticuerpo en algunos contextos. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que la inmunidad duradera es dependiente de Tfh, incluyendo el siguiente de la administración de una vacuna donde las poblaciones de la célula de Tfh indican eficacia vaccínea. Para probar si las T-células del non-Tfh+ CD4 podrían compensar baja de la célula de Tfh en la infección viral, el grupo aplicó SARS-CoV-2 y la gripe A a los ratones deficientes de Tfh, caracterizando el tipo, la afinidad, la función, y el título de los anticuerpos producidos.

Varios tipos de ratones con la producción diferentemente desactivada del linfocito T fueron utilizados: Ratonesfl/fl Bcl6, con la diferenciación de célula empeorada de Tfh; Ratonesfl/flCre Bcl6Cd4, que específicamente y totalmente células de Tfh de la falta; y ratones−/− de Ciita, que faltan totalmente todas las T-células de CD4+. ACE2 humano fue hecho a los overexpress en las vías respiratorias de los ratones dos semanas antes del uso del virus, y los anticuerpos cerco dos semanas más que seguían la infección. Fue encontrado que los ratones produjeron los niveles de los anticuerpos clase-cambiados independiente de la alto-afinidad de Tfh incluso en ausencia de las células de Tfh, producidos muy probablemente en los ganglios linfáticos. La formación de B-células de centro germinales fue empeorada seriamente en Bcl6fl/fl y Bcl6flCd4/flCre los ratones, aunque los niveles todavía producidos anteriores de los anticuerpos proteína-específicos de IgG del pico. Ambos ratones produjeron notablemente más anticuerpos de IgG que los ratones−/− de Ciita, mientras que el pico IgM proteína-específico era inafectado por el retiro de las células de Tfh, en SARS-CoV-2 y la infección de la gripe A.

Rutas alternativas a la producción de IgG

El número total de las T-células activadas+ CD4 era constante entre los ratonesfl/fl de Bcl6 yfl/fl de Bcl6Cre Cd4, aunque más de ellos eran células del T-ayudante (Th1) en estes último, como se esperaba debido a la baja de la producción de la célula de Tfh. Las moléculas del determinante atribuidas a las células de Tfh, CD40L e interleukin-21, también fueron encontradas para ser producidas por las células Th1 de una manera compartida entre el linfocito T pulsan hacia adentro los ratonesfl/fl Bcl6 y como el productor mayor en los ratonesfl/flCre Bcl6Cd4, que faltan totalmente las células de Tfh.

El grupo después analizado si las células Th1 están colocadas correctamente para soportar las B-células, encontrando que colocalized con las B-células en ratonesfl/fl de Bcl6 yfl/fl de Bcl6Cre Cd4. Esto sugiere que las células Th1 asciendan la producción del anticuerpo en la presencia o la ausencia de células de Tfh. Los anticuerpos producidos por estos ratones eran alto-afinidad hacia la proteína del pico y dominio receptor-obligatorio (RBD) de SARS-CoV-2, alcanzando un pico poste-infección de 14 días y persistiendo por lo menos a 49 días, mientras que los anticuerpos de IgG producidos en los ratones−/− de Ciita eran una afinidad mucho más inferior y no persistieron para casi como de largo.

Los anticuerpos producidos de Tfh-independentlyfl/flCre (ratones Bcl6Cd4) faltaron las subclases IgG1/IgG3. En pruebas, la potencia de la neutralización de los suerosfl/fl de los ratones Bcl6 fue considerada para ser más alta, principal debido a los títulos más altos del pico IgG proteína-específico. Sin embargo, la potencia de la neutralización de cada anticuerpo individual fue encontrada para ser mayor en suerosfl/flCre de los ratones Bcl6Cd4 cuando normalizar el título nivela. Finalmente, el grupo probó la capacidad de la neutralización de los anticuerpos cerco contra la variante SARS-CoV-2 de la preocupación B.1.351, encontrando que la eficacia fue mantenida en los anticuerpos producidos vía la ruta de la célula de Tfh o independientemente de ella.

IgG1 e IgG2 atan con los receptores de Fc, moduladores inmunoreguladores de la llave, con estes último siendo esenciales para la tolerancia viral in vitro. Pues las células Th1 podrían producir IgG2, el grupo prevee que los suficientes niveles de anticuerpos con la función del determinante de Fc sean producidos, incluso en ausencia de las células de Tfh. A diferencia de SARS-CoV-2, la gripe no pudo producir los anticuerpos de la independiente de Tfh de la alto-afinidad. El perfilado de los anticuerpos generados contra SARS-CoV-2 por Th1 reveló que la mayoría de los epitopos estaban hacia regiones altamente conservadas a través de los coronaviruses humanos, que los autores sugieren podrían explicar el posible poca necesidad de la maduración de la afinidad del anticuerpo en ésos generados por Th1 en los ganglios linfáticos.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Jennifer S. Chen,  Ryan D. Chow, Eric Song, Tianyang Mao, Benjamin Israelow, Kathy Kamath, Joel Bozekowski, Winston A. Haynes, Renata B. Filler, Bridget L. Menasche, Jin Wei, Mia Madel Alfajaro, Wenzhi Song, Lei Peng, Lauren Carter, Jason S. Weinstein, Uthaman Gowthaman,  Sidi Chen, Joe Craft, John C. Shon,  Akiko Iwasaki, Craig B. Wilen, Stephanie C. Eisenbarth. High-affinity, neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 can be made in the absence of T follicular helper cells. bioRxiv preprint server. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.10.447982, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.10.447982v1.  
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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