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Réprimant une protéine qui facilite la réparation de l'ADN pour renforcer la chimiothérapie

La chimiothérapie détruit des cellules tumorales en endommageant elles. Une des la plupart des façons efficaces d'endommager est d'empêcher les deux brins d'ADN de séparer de sorte que les machines cellulaires ne puissent pas indiquer les directives écrites dans les gènes. Mais parfois, la cellule parvient à réparer les dégâts et à survivre, neutralisant l'effet de la chimiothérapie. Les chercheurs de CNIO ont découvert comment la cellule fait cela et le régime pour employer cette connaissance pour améliorer des traitements contre le cancer.

La clavette se situe dans une protéine particulière PrimPol appelé, comme expliqué dans une publication dans le tourillon d'EMBO par le groupe de la réplication de l'ADN du CNIO, abouti par Juan Méndez.

La molécule d'ADN héberge les gènes qui dirigent la durée de la cellule et, par prolonge, la durée de l'organisme entier. Elle se compose de deux boucles entrelacées, la double helice célèbre. Pour les directives écrites dans les gènes à afficher par les machines cellulaires, les deux brins d'ADN doivent être séparés et remis ensemble de nouveau, comme une tirette qui s'ouvre et se ferme. Si ceci ne se produit pas, la cellule ne peut pas fonctionner et, naturellement, ne peut pas reproduire.

C'est pourquoi les lésions qui empêchent des brins d'ADN de séparer sont parmi le plus sérieux qu'une cellule peut souffrir. Ils sont les réticulations appelées d'interstrand (ICLs). Les lésions d'ICL peuvent apparaître naturellement, en raison du métabolisme de cellules, ou par suite de certaines toxines, telles que les médicaments chimiothérapeutiques. La cisplatine, utilisée dans la demande de règlement notamment des cancers ovariens et de poumon, détruit des cellules tumorales en induisant des lésions d'ICL.

Une « agrafe » cette retient la double helice ensemble

Comme Méndez explique, « ICL est une liaison chimique entre les deux boucles, un genre d'agrafe qui les empêche de séparer. Si la cellule essaye de se diviser, les chromosomes finissent se briser. »

La cellule, cependant, sait réparer ces lésions, qui deviennent en fait seulement mortelles quand leur fréquence est très élevée. Dans le papier maintenant publié dans le tourillon d'EMBO, le groupe de CNIO indique que la cellule réalise ceci dans grâce de partie à PrimPol.

PrimPol appartient à une famille des « primases » appelés de protéines qui ont semblé très tôt dans l'évolution de la durée et sont aujourd'hui encore actuel dans un grand beaucoup d'espèces, qui indique son importance pour le fonctionnement des organismes. En 2013, Juan Méndez et Luis Blanco, de Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), découvert pourquoi PrimPol est si important : il permet aux machines cellulaires d'employer les directives écrites dans l'ADN même lorsqu'il contient une erreur. En d'autres termes, PrimPol rend la cellule plus résiliente en l'aidant à survivre quand son ADN est endommagé.

Aides de PrimPol pour continuer à afficher l'ADN

Habituellement, des protéines de ADN-copie sont bloquées quand elles trouvent des défectuosités dans la double helice, et si l'obstruction persiste trop longtemps, la cellule mourra. Mais PrimPol permet au relevé de l'ADN de continuer après l'erreur, comme maintenir sur afficher un texte après le saut d'un mot mal épelé ou mal compris.

PrimPol offre « une solution immédiate » pour dériver l'obstruction, donnant à la cellule une occasion de réparer l'erreur dans l'ADN à une date ultérieure. »

Juan Méndez, chef, groupe de la réplication de l'ADN de CNIO

L'étude neuve se concentre sur le fonctionnement de PrimPol quand l'erreur est une lésion d'ICL. Les chercheurs ont constaté que PrimPol est exigé pour la phase de copie d'ADN qui précède le réglage de l'agrafe dans les brins d'ADN. Grâce à l'intervention de cette enzyme, la cellule survit non seulement des lésions d'ICL mais mobilise également les machines responsables de les réparer.

Répression de PrimPol pour renforcer la chimiothérapie

Elle est une conclusion fondamentale, mais « avec des implications cliniques très intéressantes, » dit Méndez, parce que « en facilitant le réglage d'ICLs, PrimPol nuit l'efficacité de la chimiothérapie. »

Cela propose que si PrimPol étaient absent, la cellule tumorale soit plus sensible à la chimiothérapie. Les auteurs croient, pour cette raison, que les résultats neufs « ouvrent la possibilité de viser PrimPol pour améliorer les effets thérapeutiques des molécules qui produisent des lésions d'ICL, » ils écrivent dans le tourillon d'EMBO.

Dans une autre étude récente à laquelle Méndez a participé avec des chercheurs d'université de Washington (St Louis, Etats-Unis), on l'a constaté que les cellules tumorales ovariennes produisent plus de PrimPol pour tolérer les dégâts d'ADN provoqués par chimiothérapie basée sur cisplatine.

« Si nous pouvons réprimer le fonctionnement de PrimPol en ces cellules, nous pourrions améliorer le rendement de la chimiothérapie, » Méndez précise. À cet effet, son équipe collabore avec le programme expérimental de la thérapeutique de CNIO pour recenser les inhibiteurs spécifiques de PrimPol.

Anémie de Fanconi

L'étude neuve est également d'intérêt pour l'anémie de Fanconi, un rare et la maladie sévère. Les chercheurs de CNIO prouvent que PrimPol facilite le réglage des lésions d'ICL par une famille des protéines FANC appelé. Et les anomalies génétiques qui réduisent l'activité de ces protéines entraînent l'anémie de Fanconi.

Les « patients avec l'anémie de Fanconi ont très peu d'options thérapeutiques, mais très des résultats prometteurs commencent à être obtenus avec la thérapie génique, » dit Méndez. « Toutes les avances qui mènent à une meilleure compréhension des voies de réglage d'ICL peuvent s'avérer utile dans un avenir proche. »

Source:
Journal reference:

González-Acosta, D., et al. (2021) PrimPol-mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks. Mathematics. doi.org/10.15252/embj.2020106355.