Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Reprimendo una proteina che facilita la riparazione del DNA per rafforzare la chemioterapia

La chemioterapia uccide le celle del tumore danneggiando loro. Uno della maggior parte dei modi efficaci di causare il danno è di impedire i due fili del DNA la separazione in moda da non potere indicare il macchinario cellulare le istruzioni scritte nei geni. Ma a volte, la cella riesce a riparare il danno ed a sopravvivere a, eludendo l'effetto della chemioterapia. I ricercatori di CNIO hanno scoperto come la cella fa quella e la pianificazione per usare questa conoscenza per migliorare i trattamenti del cancro.

Il tasto si trova in una proteina peculiare chiamata PrimPol, come spiegato in una pubblicazione nel giornale dell'EMBO dal gruppo del replicazione del dna del CNIO, piombo da Juan Méndez.

La molecola del DNA harbors i geni che dirigono la vita della cella e, dall'estensione, la durata di intero organismo. Consiste di due fili intrecciati, la doppia elica famosa. Per le istruzioni scritte nei geni da leggere dal macchinario cellulare, i due fili di DNA devono essere separati e rimettere insieme ancora, come una chiusura lampo che si apre e si chiude. Se questo non accade, la cella non può funzionare e, naturalmente, non può ripiegare.

Ecco perché le lesioni che impediscono i fili del DNA la separazione sono fra il più serio che una cella può soffrire. Sono chiamate legami incrociati del interstrand (ICLs). Le lesioni dell'ICL possono comparire naturalmente, come conseguenza del metabolismo delle cellule, o in conseguenza di determinate tossine, quali le droghe chemioterapeutiche. Cisplatin, utilizzato nel trattamento tra l'altro dei cancri polmonari ed ovarici, uccide le celle del tumore inducendo le lesioni dell'ICL.

“Una graffetta„ quella tiene insieme la doppia elica

Come Méndez spiega, “L'ICL è un legame chimico fra i due fili, un genere di graffetta che li impedisce separare. Se la cella prova a dividersi, i cromosomi finiscono la rottura.„

La cella, tuttavia, sa riparare queste lesioni, che in effetti diventano soltanto letali quando la loro frequenza è molto alta. Nel documento ora pubblicato nel giornale dell'EMBO, il gruppo di CNIO rivela che la cella raggiunge questa in grazie della parte a PrimPol.

PrimPol appartiene ad una famiglia delle proteine chiamate “primases„ che sono sembrato molto presto nell'evoluzione di vita e sono oggi ancora attuale nelle grande molte specie, che indicano la sua importanza per il funzionamento degli organismi. Nel 2013, Juan Méndez e Luis Blanco, dal Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), scoperto perché PrimPol è così importante: permette che il macchinario cellulare usi le istruzioni scritte nel DNA anche quando contiene un errore. Cioè PrimPol rende la cella più resiliente aiutandolo a sopravvivere a quando il suo DNA è danneggiato.

Guide di PrimPol da continuare leggere il DNA

Solitamente, le proteine dicopiatura sono bloccate quando individuano i difetti nella doppia elica e se il bloccaggio persiste per troppo tempo, la cella morirà. Ma PrimPol permette alla lettura del DNA di continuare dopo l'errore, come la conservazione sulla lettura del testo dopo il salto della parola sbagliata l'ortografia di o compresa male.

PrimPol offre “una soluzione immediata„ per oltrepassare il bloccaggio, dante alla cella una probabilità riparare l'errore nel DNA in un secondo momento.„

Juan Méndez, guida, gruppo del replicazione del dna di CNIO

Il nuovo studio mette a fuoco sulla funzione di PrimPol quando l'errore è una lesione dell'ICL. I ricercatori hanno trovato che PrimPol è richiesto per la fase di copiatura del DNA che precede la riparazione della graffetta nei fili del DNA. Grazie all'intervento di questo enzima, la cella non solo sopravvive alle lesioni dell'ICL ma egualmente mobilizza il macchinario responsabile della riparazione loro.

Repressione del PrimPol per rafforzare chemioterapia

È un'individuazione di base, ma “con le implicazioni cliniche molto interessanti,„ dice Méndez, perché “facilitando la riparazione di ICLs, PrimPol sta interferendo con l'efficacia della chemioterapia.„

Quello suggerisce che se PrimPol fosse assente, la cella del tumore sia stata più sensibile alla chemioterapia. Gli autori, quindi, ritengono che i nuovi risultati “aprano la possibilità di ottimizzazione del PrimPol per migliorare gli effetti terapeutici delle molecole che producono le lesioni dell'ICL,„ essi scrivano nel giornale dell'EMBO.

In un altro studio recente a cui Méndez ha partecipato insieme ai ricercatori dall'università di Washington (St. Louis, U.S.A.), è stato trovato che le cellule tumorali ovariche producono più PrimPol per tollerare il danno del DNA causato alla dalla chemioterapia basata cisplatin.

“Se possiamo reprimere la funzione di PrimPol in queste celle, potremmo migliorare il risparmio di temi della chemioterapia,„ Méndez precisiamo. A questo scopo, il suo gruppo sta collaborando con il programma sperimentale della terapeutica di CNIO per identificare gli inibitori specifici di PrimPol.

Anemia di Fanconi

Il nuovo studio è egualmente di interesse per l'anemia di Fanconi, una malattia rara e severa. I ricercatori di CNIO indicano che PrimPol facilita la riparazione delle lesioni dell'ICL da una famiglia delle proteine chiamate FANC. Ed i difetti genetici che diminuiscono l'attività di queste proteine causano l'anemia di Fanconi.

“I pazienti con l'anemia di Fanconi hanno molto poche opzioni terapeutiche, ma i risultati molto di promessa stanno cominciando ad essere ottenuti con terapia genica,„ dice Méndez. “Tutti gli avanzamenti che piombo ad una migliore comprensione delle vie della riparazione dell'ICL possono risultare utile nell'immediato futuro.„

Source:
Journal reference:

González-Acosta, D., et al. (2021) PrimPol-mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks. Mathematics. doi.org/10.15252/embj.2020106355.