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Reprimindo uma proteína que facilite o reparo do ADN para potentiate a quimioterapia

A quimioterapia mata pilhas do tumor causando dano a elas. Um da maioria de modos eficazes de causar dano é impedir que as duas costas do ADN separem de modo que a maquinaria celular não possa ler as instruções escritas nos genes. Mas às vezes, a pilha controla reparar o dano e sobreviver, iludindo o efeito da quimioterapia. Os pesquisadores de CNIO encontraram como a pilha faz aquela e o plano para usar este conhecimento para aumentar tratamentos contra o cancro.

A chave encontra-se em uma proteína peculiar chamada PrimPol, como explicado em uma publicação no jornal da EMBO pelo grupo da réplica do ADN do CNIO, conduzido por Juan Méndez.

A molécula do ADN abriga os genes que dirigem a vida da pilha e, pela extensão, a vida do organismo inteiro. Consiste em duas costas entrelaçadas, a hélice dobro famosa. Para as instruções escritas nos genes a ser lidos pela maquinaria celular, as duas costas do ADN devem ser separadas e posto para trás junto outra vez, como um zíper que abra e se feche. Se isto não acontece, a pilha não pode funcionar e, naturalmente, não pode replicate.

É por isso as lesões que impedem que as costas do ADN separem estão entre o mais sério que uma pilha pode sofrer. São chamados ligações transversais do interstrand (ICLs). As lesões de ICL podem aparecer naturalmente, em conseqüência do metabolismo da pilha, ou em consequência de determinadas toxinas, tais como drogas quimioterapêuticas. Cisplatin, usado no tratamento entre outros de câncers pulmonares ovarianos e, mata pilhas do tumor induzindo lesões de ICL.

Um “grampo” esse mantem a hélice dobro unida

Como Méndez explica, “ICL é uma ligação química entre as duas costas, um tipo do grampo que impede que separem. Se a pilha tenta se dividir, os cromossomas terminam acima a quebra.”

A pilha, contudo, sabe reparar estas lesões, que de facto se tornam somente letais quando sua freqüência é muito alta. No papel publicado agora no jornal da EMBO, o grupo de CNIO revela que a pilha consegue esta em agradecimentos da parte a PrimPol.

PrimPol pertence a uma família das proteínas chamadas os “primases” que pareceram muito cedo na evolução da vida e são hoje ainda actual em um grande muitas espécies, que indicasse sua importância para o funcionamento dos organismos. Em 2013, Juan Méndez e Luis Blanco, do Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), descoberto porque PrimPol é tão importante: permite que a maquinaria celular use as instruções escritas no ADN mesmo quando contem um erro. Ou seja PrimPol faz a pilha mais resiliente ajudando a sobreviver quando seu ADN é danificado.

Ajudas de PrimPol para manter-se ler o ADN

Geralmente, as proteínas decopi são obstruídas quando detectam defeitos na hélice dobro, e se o bloqueio persiste durante bastante tiempo, a pilha morrerá. Mas PrimPol permite a leitura do ADN de continuar após o erro, como o mantimento em ler um texto após ter saltado uma palavra soletrada erradamente ou entendida mal.

PrimPol oferece “uma solução imediata” contornear o bloqueio, dando à pilha uma possibilidade reparar mais tarde o erro no ADN.”

Juan Méndez, líder, grupo da réplica do ADN de CNIO

O estudo novo centra-se sobre a função de PrimPol quando o erro é uma lesão de ICL. Os pesquisadores encontraram que PrimPol está exigido para a fase de copi do ADN que precede o reparo do grampo nas costas do ADN. Os agradecimentos à intervenção desta enzima, a pilha sobrevivem não somente a lesões de ICL mas igualmente mobilizam a maquinaria responsável para repará-las.

Reprimindo PrimPol para potentiate a quimioterapia

É encontrar básico, mas “com implicações clínicas muito interessantes,” diz Méndez, porque “facilitando o reparo de ICLs, PrimPol está interferindo com a eficácia da quimioterapia.”

Isso sugere que se PrimPol era ausente, a pilha do tumor seja mais sensível à quimioterapia. Os autores, acreditam conseqüentemente que os resultados novos “abrem a possibilidade de visar PrimPol para aumentar os efeitos terapêuticos das moléculas que produzem lesões de ICL,” eles escrevem no jornal da EMBO.

Em um outro estudo recente em que Méndez participou junto com pesquisadores da universidade de Washington (St Louis, EUA), encontrou-se que as pilhas ovarianas do tumor produzem mais PrimPol para tolerar dano do ADN causado pela quimioterapia cisplatin-baseada.

“Se nós podemos reprimir a função de PrimPol nestas pilhas, nós poderíamos melhorar a eficiência da quimioterapia,” Méndez indicamos. Com tal fim, sua equipe está trabalhando junto com o programa experimental da terapêutica de CNIO para identificar inibidores específicos de PrimPol.

Anemia de Fanconi

O estudo novo é igualmente do interesse para a anemia de Fanconi, uma doença rara e severa. Os pesquisadores de CNIO mostram que PrimPol facilita o reparo de lesões de ICL por uma família das proteínas chamadas FANC. E os defeitos genéticos que reduzem a actividade destas proteínas causam a anemia de Fanconi.

Os “pacientes com anemia de Fanconi têm muito poucas opções terapêuticas, mas os resultados muito prometedores estão começando a ser obtidos com terapia genética,” diz Méndez. “Todos os avanços que conduzirem a uma compreensão melhor dos caminhos do reparo de ICL podem provar útil em um futuro próximo.”

Source:
Journal reference:

González-Acosta, D., et al. (2021) PrimPol-mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks. Mathematics. doi.org/10.15252/embj.2020106355.