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Reprimiendo una proteína que facilita la reparación de la DNA para reforzar la quimioterapia

La quimioterapia mata a las células del tumor causando daño a ellas. Uno de la mayoría de los modos eficaces de estropear es evitar que los dos cabos de la DNA se separen de modo que la maquinaria celular no pueda leer las instrucciones escritas en los genes. Pero a veces, la célula maneja reparar el daño y sobrevivir, evadiendo el efecto de la quimioterapia. Los investigadores de CNIO han descubierto cómo la célula hace eso y plan para utilizar este conocimiento para aumentar tratamientos contra el cáncer.

La llave miente en una proteína peculiar llamada PrimPol, como se explica en una publicación en el gorrón del EMBO por el grupo de la réplica de la DNA del CNIO, llevado por Juan Méndez.

La molécula de la DNA abriga los genes que dirigen la vida de la célula y, por la extensión, la vida del organismo entero. Consiste en dos cabos entrelazados, el doble hélice famoso. Para las instrucciones escritas en los genes que se leerán por la maquinaria celular, los dos cabos de la DNA deben ser separados y poner detrás juntos otra vez, como un cremallera que se abra y se cierre. Si no suceso esto, la célula no puede funcionar y, por supuesto, no puede replegar.

Por eso las lesiones que evitan que los cabos de la DNA se separen están entre el más serio que una célula puede sufrir. Se llaman las interconexiones del interstrand (ICLs). Las lesiones de ICL pueden aparecer naturalmente, como resultado de metabolismo de la célula, o como consecuencia de ciertas toxinas, tales como drogas quimioterapéuticas. Cisplatin, usado en el tratamiento entre otros de los cánceres ováricos y de pulmón, mata a las células del tumor induciendo las lesiones de ICL.

Una “grapa” esa mantiene el doble hélice unido

Como Méndez explica, “ICL es un vínculo químico entre los dos cabos, una clase de grapa que evite que se separen. Si la célula intenta dividir, los cromosomas terminan hacia arriba la fractura.”

La célula, sin embargo, sabe reparar estas lesiones, que de hecho llegan a ser solamente mortíferas cuando su frecuencia es muy alta. En el papel ahora publicado en el gorrón del EMBO, el grupo de CNIO revela que la célula logra esto en gracias de la parte a PrimPol.

PrimPol pertenece a una familia de proteínas llamadas los “primases” que aparecían muy temprano en la evolución de la vida y son todavía actual hoy en un grande muchas especies, que indica su importancia para el funcionamiento de organismos. En 2013, Juan Méndez y Luis Blanco, de Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), descubierto porqué PrimPol es tan importante: permite que la maquinaria celular utilice las instrucciones escritas en la DNA incluso cuando contiene un desvío. Es decir PrimPol hace la célula más resistente ayudándole a sobrevivir cuando se daña su DNA.

Ayudas de PrimPol a guardar el leer de la DNA

Generalmente, se ciegan las proteínas de DNA-copiado cuando descubren defectos en el doble hélice, y si persiste el bloqueo durante demasiado tiempo, la célula morirá. Pero PrimPol permite a la lectura de la DNA continuar después del desvío, como la custodia en la lectura de un texto después de saltar una palabra deletreada mal o entendida mal.

PrimPol ofrece “una solución inmediata” para sobrepasar el bloqueo, dando a la célula una oportunidad de reparar el desvío en la DNA en otro momento.”

Juan Méndez, líder, grupo de la réplica de la DNA de CNIO

El nuevo estudio se centra en la función de PrimPol cuando el desvío es una lesión de ICL. Los investigadores encontraron que PrimPol está requerido para la fase de copiado de la DNA que precede la reparación de la grapa en los cabos de la DNA. Los gracias a la intervención de esta enzima, la célula no sólo sobreviven las lesiones de ICL pero también movilizan la maquinaria responsable de repararlas.

Represión de PrimPol para reforzar la quimioterapia

Es el encontrar básico, pero “con implicaciones clínicas muy interesantes,” dice Méndez, porque “facilitando la reparación de ICLs, PrimPol está interfiriendo con la eficacia de la quimioterapia.”

Eso sugiere que si PrimPol estuviera ausente, la célula del tumor fuera más sensible a la quimioterapia. Los autores, por lo tanto, creen que los nuevos resultados “abren la posibilidad de apuntar PrimPol para aumentar los efectos terapéuticos de las moléculas que producen las lesiones de ICL,” ellos escriben en el gorrón del EMBO.

En otro estudio reciente en el cual Méndez participó así como investigadores de la universidad de Washington (St. Louis, los E.E.U.U.), fue encontrado que las células ováricas del tumor producen más PrimPol para tolerar el daño de la DNA causado por quimioterapia cisplatin-basada.

“Si podemos reprimir la función de PrimPol en estas células, podríamos perfeccionar la eficiencia de la quimioterapia,” Méndez señalamos. Con este fin, sus personas están trabajando así como el programa experimental de la terapéutica de CNIO para determinar los inhibidores específicos de PrimPol.

Anemia de Fanconi

El nuevo estudio está también de interés para la anemia de Fanconi, una enfermedad rara y severa. Los investigadores de CNIO muestran que PrimPol facilita la reparación de las lesiones de ICL por una familia de proteínas llamadas FANC. Y los defectos genéticos que reducen la actividad de estas proteínas causan la anemia de Fanconi.

Los “pacientes con la anemia de Fanconi tienen muy pocas opciones terapéuticas, pero los resultados muy prometedores están comenzando a ser obtenidos con terapia génica,” dice Méndez. “Cualquier avance que lleve a una mejor comprensión de los caminos de la reparación de ICL puede probar útil en un futuro próximo.”

Source:
Journal reference:

González-Acosta, D., et al. (2021) PrimPol-mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks. Mathematics. doi.org/10.15252/embj.2020106355.