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Uno studio sulle proteine SARS-CoV-2 per lo sviluppo di COVID-19 droga

Parecchi virus quali il coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo (SAR-CoV), la sindrome-CoV respiratoria di Medio Oriente (MERS-CoV) e il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo appartengono alla famiglia di coronaviridae dell'avvolto di, virus a RNA del positivo-filo che infettano gli anfibi, gli uccelli ed i mammiferi.

L'agente causativo della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) è SARS-CoV-2. Malgrado molte similarità, ci sono differenze nella sequenza, nella funzione e nella struttura genomiche fra questi coronaviruses.

La comprensione del modo di infezione ed identificare i siti di interazione del virus-host di questi tre coronaviruses sono estremamente importanti per lo sviluppo delle terapie potenziali. Quindi, uno studio dettagliato di diverse proteine del virus è cruciale.

Gli studi precedenti hanno rivelato il significato di diverse proteine del virus a patogenicità ed a molte altre funzioni. Alcune delle funzioni comprendono l'inizio del ciclo della replica del virus e della promozione di espressione genica del virus all'interno del host, afferranti la funzione proteasome ospite, l'evasione della risposta immunitaria ospite, ecc.

Tenendo conto del significato di diverse proteine, un nuovo esame è stato pubblicato in giornale molecolare e biologia cellulare, che hanno compreso la ricerca Pubmed diretto disponibile prima di metà febbraio 2021.

Nel genoma SARS-CoV-2, frame1ab leggente (Orf) aperto, è il più grande gene situato al 5' estremità e codifica i poliproteici PP1ab e PP1a. Questi poliproteici sono fenduti in 16 proteine non strutturali, cioè, Nsp1-16, mentre i geni al 3' sequenza di conclusione codificano quattro proteine strutturali, vale a dire, la punta (s), la busta (E), membrana (m) e nucleocapsid (n) ed otto proteine accessorie supplementari.

Gli autori dell'esame hanno raggruppato le proteine del virus in tre categorie, host-entrata (a), (b) auto-agendo e (c) host-interagendo. Ulteriormente, le diverse proteine SARS-CoV-2 sono valutate direttamente per essere mirate a dalle droghe o dalle interazioni del virus-host del blocco.

Host-entrata

Parecchi studi sono disponibili che fuoco sull'interazione fra la membrana ospite e la punta SARS-CoV-2. Questa interazione è correlata con la trasmissione e l'infettività.

In breve, la proteina della punta del virus interagisce con la membrana di plasma ospite, dopo di che l'enzima delle proteasi permette alla fusione della membrana. Successivamente, il virus raggiunge l'entrata della cellula ospite. Sia SAR-CoV che uso SARS-CoV-2 ospitano il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), ma la proteina della punta di MERS-CoV interagisce con il ricevitore della peptidasi di dipeptidyl ospite (CD26) per guadagnare l'entrata.

Gli autori suggeriscono che NRP1 sia un cofattore importante e potrebbero iniziare l'entrata del virus nella cellula ospite con ACE2 l'espressione bassa (per esempio, epitelio olfattivo). Questo cofattore migliora la capacità di SARS-CoV-2 di infettare i tipi ed i tessuti differenti delle cellule.

Minireview: Proteine diverse di comprensione SARS-CoV-2 per sviluppo mirato a della droga contro COVID-19. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock

Auto-agire

Mentre i virus dipendono dal meccanismo cellulare del host per la traduzione e la replica, parecchie proteine virali ottengono modificate per interagire con le proteine ospite.

Questi proteine modificate mirano alle vie molecolari della cellula ospite e la rendono favorevoli affinchè prosperino. Alcune alle delle proteine basate a replica del virus sono proteasi del tipo di papaina della cisteina (PLpro) che sono codificate all'interno di Nsp3 e 3 della proteasi del tipo di chimotripsina (3CLpro) codificati da Nsp5. Nsp13 possiede NTPase e le attività di helicase del RNA, che comprendono il trattamento virale del RNA, cioè, replica, trascrizione, traduzione e encapsidation.

il complesso RNA-dipendente (RdRp) del RNA polimerasi è un altro fattore virus-codificato vitale per la replica. Correggendo le bozze durante la replica del RNA è cariata fuori da Nsp14.

Host-interazione

I virus pricipalmente dipendono dal macchinario della cellula ospite per la loro sopravvivenza. Soltanto alcune proteine strutturali come la proteina della punta interagiscono con ACE2/TMPRSS2/Furin per guadagnare l'entrata della cellula ospite. La maggior parte delle interazioni del virus-host accade intracellulare e queste interazioni mettono a fuoco sui sistemi assumenti la direzione della cellula ospite.

Le proteine del virus di cui la funzione primaria è associata con la replica del virus generalmente altamente sono conservate. Tuttavia, le proteine di cui la funzione è l'evasione immune ospite non sono conservate mentre devono adattarsi costantemente per neutralizzare le nuove tattiche della protezione ospite.

Ulteriormente, bloccare le proteine virus-specifiche è per quanto sia favorevole meno probabile generare gli effetti secondari poiché i sistemi host non porterebbero le proteine omologhe.

La maggior parte della ricerca ha indicato che gli inibitori di PLpro (Nsp3) possono bloccare l'attività di SARS-CoV-2 PLpro. VIR250 e VIR251 sono riferiti mentre due composti novelli che possono specificamente inibire l'attività della proteasi di SAR-CoV e di SARS-CoV-2, ma non MERS-CoV.

Gli studi in vitro hanno rivelato che GRL-0496 e GC376 possono efficacemente inibire SAR-CoV 3CLpro. Remdesivir, uno vasto-spettro antivirale, era la sola droga approvata per il trattamento di COVID-19, ma più recentemente, i ricercatori hanno trovato poco o nessun effetto sulla progressione di malattia.

Uno studio ha stimato che intorno 40% delle proteine di SARS-CoV-2-interacting fossero collegati con i compartimenti del endomembrane ospite o le vie di traffico della vescicola.

Paragonando le reti di interazione ai profili farmacologici facendo uso della libreria farmacologica dell'agente, intorno 69 composti sono stati identificati che mirano a 62 interazioni della proteina del virus-host.

Gli studi in vitro di queste droghe hanno indicato l'inibizione di interazione virus-mirata a con le vie di traduzione e ricevitori sigma-1 e sigma-2 per essere promettenti.

Uno dei candidati di promessa, subendo il test clinico, è indometacina, un agente antinfiammatorio quali obiettivi Nsp7-PGES-2.

Altri candidati potenziali sono clorpromazina, amminodarone, tamoxifene e propanolol, che mirano a Nsp6-SIGMAR1. Corrente, l'inibitore della chinasi della tirosina sta subendo i test clinici per il trattamento di COVID-19.

Gli autori di questo studio ritengono che quella le proteine diverse di comprensione del virus e la loro interazione con il host potrebbero aiutare per identificare le droghe più efficaci per migliorare il sistema immunitario paziente.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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