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Um estudo nas proteínas SARS-CoV-2 para a revelação de COVID-19 droga-se

Diversos vírus tais como o coronavirus da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV), a síndrome-CoV respiratória de Médio Oriente (MERS-CoV), e o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) pertencem à família dos coronaviridae do envolvido, os vírus do RNA da positivo-costa que contaminam anfíbios, pássaros, e mamíferos.

O agente causal da pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) é SARS-CoV-2. Apesar de muitas similaridades, há umas diferenças na seqüência, na função, e na estrutura genomic entre estes coronaviruses.

Compreender o modo de infecção e identificar os locais da interacção do vírus-anfitrião destes três coronaviruses são extremamente importantes para a revelação de terapias potenciais. Daqui, um estudo detalhado de proteínas individuais do vírus é crucial.

Os estudos precedentes revelaram o significado de proteínas individuais do vírus à parogenicidade e às muitas outras funções. Algumas das funções incluem a iniciação do ciclo da réplica do vírus e da promoção da expressão genética do vírus dentro do anfitrião, apreendendo a função proteasome do anfitrião, a evasão da resposta imune do anfitrião, etc.

Considerando o significado de proteínas individuais, uma revisão nova foi publicada no jornal molecular e na biologia celular, que incluíram a pesquisa Pubmed directo disponível antes de meados de fevereiro de 2021.

No genoma SARS-CoV-2, frame1ab de leitura (Orf) aberto, é o gene o maior situado no 5' extremidade e codifica os polyproteins PP1ab e PP1a. Estes polyproteins estão fendidos em 16 proteínas não-estruturais, isto é, Nsp1-16, quando os genes no 3' seqüência do fim codificarem quatro proteínas estruturais, a saber, ponto (s), envelope (e), membrana (M), e nucleocapsid (N), e oito proteínas acessórias adicionais.

Os autores da revisão agruparam as proteínas do vírus em três categorias, (a) anfitrião-entrada, (b) auto-actuando, e (c) anfitrião-interagindo. Adicionalmente, as proteínas SARS-CoV-2 individuais são avaliadas para ser visadas directamente por drogas ou obstruem interacções do vírus-anfitrião.

Anfitrião-entrada

Diversos estudos estão disponíveis que foco na interacção entre a membrana do anfitrião e o ponto SARS-CoV-2. Esta interacção é correlacionada com a transmissão e a infectividade.

Em resumo, a proteína do ponto do vírus interage com a membrana de plasma do anfitrião, depois do qual a enzima dos proteases permite a fusão da membrana. Subseqüentemente, o vírus consegue a entrada da pilha de anfitrião. Os SARS-CoV e SARS-CoV-2 usam o receptor deconversão da enzima 2 do anfitrião (ACE2), mas a proteína do ponto de MERS-CoV interage com o receptor do peptidase do dipeptidyl do anfitrião (CD26) para ganhar a entrada.

Os autores sugerem que NRP1 seja um cofactor importante, e poderiam iniciar a entrada do vírus na pilha de anfitrião com baixa expressão ACE2 (por exemplo, epitélio olfactivo). Este cofactor aumenta a capacidade de SARS-CoV-2 para contaminar tipos e tecidos diferentes da pilha.

Auto-actuação

Enquanto os vírus dependem do mecanismo celular do anfitrião para a tradução e a réplica, diversas proteínas virais obtêm alteradas para interagir com as proteínas do anfitrião.

Estes proteínas alteradas visam os caminhos moleculars da pilha de anfitrião e fazem-nos favoráveis para que prosperem. Algumas das proteínas réplica-baseadas do vírus são papain-como o protease do cysteine (PLpro) que são codificadas dentro de Nsp3 e de 3 quimotripsina-como o protease (3CLpro) codificado por Nsp5. Nsp13 possui NTPase e actividades do helicase do RNA, que envolvem o RNA viral que processa, isto é, réplica, transcrição, tradução, e encapsidation.

o complexo RNA-dependente da polimerase (RdRp) de RNA é um outro factor vírus-codificado vital para a réplica. Corrigir durante a réplica do RNA é cariada para fora por Nsp14.

Anfitrião-interacção

Os vírus dependem principalmente da maquinaria da pilha de anfitrião para sua sobrevivência. Somente algumas proteínas estruturais como a proteína do ponto interagem com o ACE2/TMPRSS2/Furin para ganhar a entrada da pilha de anfitrião. A maioria de interacções do vírus-anfitrião ocorre intracellularly, e estas interacções centram-se sobre a tomada sobre sistemas da pilha de anfitrião.

As proteínas do vírus cuja a função preliminar é associada com a réplica do vírus geralmente são conservadas altamente. Contudo, as proteínas cuja a função é evasão imune do anfitrião não são conservadas enquanto precisam de se adaptar constantemente para neutralizar tácticas novas da protecção do anfitrião.

Adicionalmente, obstruir proteínas vírus-específicas é por mais favorável que seja menos provável gerar efeitos secundários desde que os sistemas de anfitrião não levariam proteínas homólogos.

A maioria da pesquisa indicou que os inibidores de PLpro (Nsp3) podem obstruir a actividade de SARS-CoV-2 PLpro. VIR250 e VIR251 estão relatados enquanto dois compostos novos que podem especificamente inibir a actividade do protease dos SARS-CoV e do SARS-CoV-2, mas não MERS-CoV.

In vitro os estudos revelaram que GRL-0496 e GC376 podem eficazmente inibir SARS-CoV 3CLpro. Remdesivir, um antiviral do largo-espectro, era a única droga aprovada para o tratamento de COVID-19, mas mais recentemente, os pesquisadores encontraram quase nenhum efeito na progressão da doença.

Um estudo calculou que ao redor 40% de proteínas de SARS-CoV-2-interacting estiveram ligadas com os compartimentos do endomembrane do anfitrião ou os caminhos de tráfico da vesícula.

Comparando as redes da interacção com os perfis farmacológicos usando a biblioteca farmacológica do agente, ao redor 69 compostos foram identificados que visam 62 interacções da proteína do vírus-anfitrião.

In vitro os estudos destas drogas mostraram a inibição de interacção vírus-visada com caminhos da tradução e receptors sigma-1 e sigma-2 para ser os mais prometedores.

Um dos candidatos prometedores, submetendo-se ao ensaio clínico, é indomethacin, um agente anti-inflamatório que vise Nsp7-PGES-2.

Outros candidatos potenciais são chlorpromazine, amiodarone, tamoxifen, e propanolol, que visam Nsp6-SIGMAR1. Actualmente, o inibidor da quinase da tirosina está submetendo-se a ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19.

Os autores deste estudo acreditam que aquela as proteínas individuais compreensivas do vírus e sua interacção com o anfitrião poderiam ajudar a identificar umas drogas mais eficazes para aumentar o sistema imunitário paciente.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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