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Reduzindo mortalidade coronavirus-relacionada com o senolytics

Na biologia, o senescence celular é definido como uma apreensão permanente da actividade celular. Nos anos 60, Leonard Hayflick e Paul Moorhead concluíram que os fibroblasto fetal humanos normais que crescem na cultura podem dividir 50 vezes antes de se submeter o senescence.

O senescence celular pode causar a inflamação e as diversas doenças crónicas, assim como deficiência orgânica relativa à idade. Contudo, seu efeito em respostas antivirosas dentro do corpo é desconhecido.  Devido à vulnerabilidade de uns adultos mais velhos, particularmente aqueles com coronavirus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 infecções (SARS-CoV-2), senescence celular podem ter um efeito significativo crônica no Illinois.

Um estudo publicado recentemente na ciência do jornal explora o conceito das pilhas senescent (SnC) que têm uma resposta hyperinflammatory e o uso de uma classe de moléculas pequenas chamadas senolytics para combater este.

A população de envelhecimento

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) destacou a vulnerabilidade das pessoas idosas devido à mortalidade alta observada neste grupo. Um grande número doenças crónicas, incluindo o cancro, diabetes, doença cardíaca, e outro, são ligadas fortemente à idade avançada. Adicionalmente, desde que o senescence é uma força motriz atrás do processo de envelhecimento e de doenças relativas à idade, abordando o como um objetivo terapêutico pode reduzir a vulnerabilidade de populações de envelhecimento.

As pilhas Senescent podem ser causadas por respostas aos sinais do esforço externo e interno regulados por cascatas do factor da transcrição, incluindo p16INK4a ou p53. A expressão genética, alteração do histone, função do organelle, entre outras matérias, pode ser afectada por estas cascatas, que, por sua vez, podem conduzir à pilha que se torna senescent.

Pilhas Senescent

As pilhas Senescent têm a capacidade para liberar os componentes, incluindo factores inflamatórios, chemokines, e factores de crescimento. O papel do senescence encontra-se em ser um mecanismo do supressor do tumor, com os factores secretory senescence-associados (SASP) do fenótipo liberados pelas pilhas, actuando como um chemoattractant a fim aumentar a resposta imune e o espaço livre estas pilhas.

Contudo, esta resposta normal às pilhas senescent torna-se cada vez mais difícil com idade em que há uma acumulação de pilhas senescent na maioria de tecidos. Esta acumulação ocorre devido à remoção ineficaz destas pilhas pela resposta imune e por sua capacidade evitar a morte celular.

A acumulação Senescent da pilha, que ocorre com os avanços na idade assim como nas doenças crónicas, conduz à inflamação estéril crônica. Isto pode mais afectar e para aumentar a vulnerabilidade os pacientes idosos têm com uma probabilidade mais alta do início da doença.

Os estudos precedentes que olham em pilhas senescent encontraram que transplantar estas pilhas nos ratos novos causados acelerou o envelhecimento para ocorrer. Contudo, usando aproximações genéticas ou farmacológicas a eliminar pilhas senescent foi encontrado para melhorar a função física e para reduzir o risco de doença.

Os pre-adipocytes humanos senescent irradiação-induzidos utilizados estudo e as pilhas não-senescent a fim determinar se as pilhas senescent têm uma resposta alterada à exposição do micróbio patogénico em comparação com pilhas normais saudáveis. Estas pilhas foram tratadas com o lipopolysaccharide molecular micróbio-associado (PAMP) do factor do teste padrão (LPS), que conduziu a uma expressão mais alta dos factores de SASP liberados por pilhas senescent, que sugerisse que este tratamento pudesse aumentar a resposta inflamatório.

O efeito de SARS-CoV-2 PAMPs em pilhas senescent

A fim investigar o efeito de SARS-CoV-2 PAMPs em pilhas senescent, os pesquisadores usaram as pilhas endothelial do rim humano tratadas com a proteína de recombinação pyrogen-livre (S1) do ponto. A exposição das pilhas senescent endothelial a este tratamento por 24 horas conduziu a um aumento em factores de SASP.

Embora os factores inflamatórios de SASP possam ajudar com a eliminação e o afastamento de pilhas patogénicos, determinados factores inflamatórios de SASP podem ser considerados como sendo vitais e integrais para a tempestade patogénico do cytokine que ocorre em alguns pacientes contaminados com SARS-CoV-2. IL-1α, que é um dos factores inflamatórios de SASP que contribuem a esta tempestade patogénico do cytokine nos pacientes COVID-19, é um pyrogen natural assim como é um regulador ascendente da chave de cytokines senescence-associados. IL-1α foi encontrado para ser mais alto nos pacientes COVID-19 assim como sendo aumentado nas pilhas senescent, que foram tratadas com o S1, e nos ratos tratou com os LPS.

Senolytics

Senolytics inclui as drogas que induzem o apoptosis (morte celular) e foi usado pelos pesquisadores a fim investigar sua eficácia em reduzir a mortalidade nos ratos velhos afetados com micróbios patogénicos.

Fisetin, uma flavonóides natural nas frutas e legumes, foi estabelecido como um senolytic, e encontrado para ter benefícios tais como a homeostase do tecido, invertendo dano de tecido relativo à idade, e estendendo o tempo dos ratos sem efeitos secundários adversos.

O significado desta pesquisa para os pacientes COVID-19 encontra-se dentro de reduzir a vulnerabilidade da população de envelhecimento que experimentam a acumulação de pilhas senescent mais prontamente do que as populações mais novas. Isto, por sua vez, afecta a probabilidade das pessoas idosas que desenvolvem umas doenças mais inflamatórios. Contudo, com o uso do senolytics, é possível que as pilhas senescent podem ser visadas para a terapêutica, que poderia impactar e reduzir a probabilidade da acumulação senescent da pilha nas pessoas idosas.

As taxas de mortalidade de COVID-19 foram pesadamente desproporcionais, afetando uns adultos mais velhos mais. O efeito das pilhas senescent, que podem impactar a resposta imune aos micróbios patogénicos tais como SARS-CoV-2, poderia ter contribuído a uma falta da resposta antivirosa por estes pacientes vulneráveis. Com mais pesquisa em alvos terapêuticos para pilhas senescent, os benefícios seriam uma adição dada boas-vindas, especialmente para 1 de 20 pacientes idosos que podem ainda se tornar contaminados pelo vírus mesmo com uma taxa da eficácia de 95% de vacinas.

Journal reference:
  • Camell, C., Yousefzadeh, M., Zhu, Y., Langhi Prata, L., Huggins, M., Pierson, M., Zhang, L., O’Kelly, R., Pirtskhalava, T., Xun, P., Ejima, K., Xue, A., Tripathi, U., Machado Espindola-Netto, J., Giorgadze, N., Atkinson, E., Inman, C., Johnson, K., Cholensky, S., Carlson, T., LeBrasseur, N., Khosla, S., O’Sullivan, M., Allison, D., Jameson, S., Meves, A., Li, M., Prakash, Y., Chiarella, S., Hamilton, S., Tchkonia, T., Niedernhofer, L., Kirkland, J. and Robbins, P., 2021. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice. Science, p.eabe4832, https://doi.org/10.1126/science.abe4832, https://science.sciencemag.org/content/early/2021/06/07/science.abe4832.
Marzia Khan

Written by

Marzia Khan

Marzia Khan is a lover of scientific research and innovation. She immerses herself in literature and novel therapeutics which she does through her position on the Royal Free Ethical Review Board. Marzia has a MSc in Nanotechnology and Regenerative Medicine as well as a BSc in Biomedical Sciences. She is currently working in the NHS and is engaging in a scientific innovation program.

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