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Concevoir génétiquement des cellules de NK peut détruire les cellules souche tumeur-régénératrices de glioblastome

La recherche préclinique du centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas constate que bien que des cellules souche de glioblastome (GSCs) puissent être visées par les cellules tueuses naturelles (NK), elles peuvent éluder la crise immunisée en relâchant la protéine de signalisation de TFG-β, qui bloque l'activité de cellules de NK. Effacer le récepteur de TFG-β en cellules de NK, cependant, les a rendues résistantes à cette élimination immunisée et a activé leur activité antitumorale.

Les découvertes, aujourd'hui publié dans le tourillon de l'investigation clinique, proposent que concevoir des cellules de NK pour résister à l'élimination immunisée puisse être un circuit faisable vers employer des immunothérapies cellulaires de NK pour traiter le glioblastome.

Il y a intérêt énorme en utilisant l'immunothérapie pour améliorer des demandes de règlement pour des patients avec le glioblastome, mais il y a eu réussite limitée jusqu'à présent. Nous pouvions surmonter l'environnement immunodépresseur dans le cerveau en concevant génétiquement les cellules de NK, qui pouvaient alors éliminer tumeur-régénérer GSCs. Nous sommes encouragés par ces résultats précoces et espoir d'appliquer les stratégies assimilées pour explorer des thérapies cellulaires de NK dans les types solides complémentaires de tumeur. »

Katy Rezvani, M.D., Ph.D., auteur supérieur, professeur de greffe de cellules souches et de traitement cellulaire

Le glioblastome est la forme la plus courante et la plus agressive de la tumeur cérébrale primaire dans les adultes. Les traitements actuels sont seulement efficaces pendant une courte période, avec des récidives pilotées en grande partie par de petites populations de GSCs traitement-résistant. Par conséquent, développer les demandes de règlement neuves qui peuvent effectivement viser GSCs est nécessaire.

La caractéristique publiée propose que les cellules de NK puissent être capables de viser GCSs, mais il était peu clair si les cellules souche seraient en effet susceptibles du massacre de NK-cellule, Rezvani a expliqué. Par conséquent, son équipe a conçu l'étude pour évaluer à quel point les cellules efficaces de NK peuvent être contre GSCs.

Rezvani et son équipe de recherche ont fonctionné pour avancer des cellules de NK comme traitement du cancer avec le soutien des coups de feu de lune de DM Anderson Program®, un effort de collaboration pour développer rapidement des découvertes scientifiques en avances cliniques signicatives qui sauvent les durées des patients. Le travail actuel a été supporté par la plate-forme adoptive et la lune Shot® de thérapie cellulaire de glioblastome, en collaboration avec Frederick Lang, M.D., présidence de la neurochirurgie, et Amy Heimberger, M.D., maintenant à l'École de Médecine de Feinberg d'Université Northwestern.

Les chercheurs ont confirmé la première fois que les cellules de NK pourraient viser GSCs in vitro. les cellules Non-éditées de NK des donneurs sains pouvaient éliminer GSCs patient-dérivé, alors que les cellules du cerveau normales, astrocytes appelés, étaient inchangées.

Pour explorer si les cellules de NK peuvent croiser la barrière hémato-encéphalique pour infiltrer des tumeurs cérébrales, l'équipe a examiné des échantillons de tumeur retirés pendant la chirurgie. Les échantillons de glioblastome ont contenu des nombres élevés de tumeur-infiltrer des cellules de NK (TI-NK). Cependant, les cellules d'isolement de TI-NK ne pouvaient pas détruire GCSs in vitro, proposant que des cellules de NK aient été supprimées dans le cerveau.

Les chercheurs ensuite ont profilé des cellules de TI-NK pour étudier leur niveau d'activité utilisant des bornes de protéine et l'ordonnancement unicellulaire d'ARN. Les cellules de TI-NK ont manifesté des signes de réactions inhibitrices et de à cellules relatives de l'élimination immunisée NK d'isolement dans le sang des donneurs sains.

L'analyse unicellulaire a également indiqué une activation de la voie de signalisation de TGF-β en cellules de TI-NK, recensant ceci comme mécanisme potentiel d'élimination immunisée. En effet, le blocage de la signalisation de TGF-β avec les inhibiteurs variés a empêché GSCs d'activer cette voie en cellules de NK et de supprimer l'activité de cellules de NK.

L'étude a continué pour expliquer que produit TGF-β de GSCs en réponse au contact direct de cellule-cellule avec des cellules de NK, un procédé réglé par des protéines d'intégrine de αν. TGF-β a relâché par GSCs active son récepteur correspondant sur les cellules de NK, TGFBR2, pour bloquer leur activité antitumorale.

Utilisant in vivo un modèle de GSCs patient-dérivé, les chercheurs ont prouvé que la combinaison donneur-a dérivé, ou l'allogénique, cellules de NK avec des inhibiteurs visant des intégrines de αν ou des récepteurs de TGF-β a amélioré à contrôles non traités relatifs de contrôle de tumeur.

Plus impressionnants étaient les résultats utilisant des cellules de l'allogénique NK avec TGFBR2 génétiquement retirées. La demande de règlement avec ces cellules gène-éditées de NK a eu comme conséquence une importante amélioration dans à contrôles non traités relatifs de survie générale ou la demande de règlement avec les cellules non éditées de NK.

« Ces découvertes supportent une approche combinatoire d'immunothérapie cellulaire de NK avec la perturbation de l'axe de signalisation de TGF-β pour surmonter les défenses immunitaires de GSCs dans le cerveau, » Rezvani a dit. « A basé sur ces découvertes, nous travaillent pour lancer un test clinique évaluant cette approche expérimentale comme demande de règlement nouvelle pour le glioblastome. »

Source:
Journal reference:

Shaim, H., et al. (2021) Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142116.