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Geneticamente costruire le celle di NK può distruggere le cellule staminali dirigenerazione di glioblastoma

La ricerca preclinica dal centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas trova che sebbene le cellule staminali di glioblastoma (GSCs) possano essere mirate a dalle celle di uccisore (NK) naturali, possono eludere l'attacco immune rilasciando la proteina di segnalazione di TFG-β, che blocca l'attività delle cellule di NK. La cancellazione del ricevitore di TFG-β in celle di NK, tuttavia, le ha rese resistenti a questa soppressione immune ed ha permesso alla loro attività antitumorale.

I risultati, pubblicati oggi nel giornale di ricerca clinica, suggeriscono che costruire le celle di NK per resistere alla soppressione immune possa essere un percorso fattibile verso usando alle le immunoterapie basate a cella di NK per il trattamento del glioblastoma.

C'è interesse tremendo nell'utilizzazione dell'immunoterapia per migliorare i trattamenti per i pazienti con il glioblastoma, ma c'è stato successo limitato fin qui. Potevamo sormontare l'ambiente immunosopressivo nel cervello geneticamente costruendo le celle di NK, che potevano poi eliminare la tumore-rigenerazione GSCs. Siamo incoraggiati da questi risultati e speranza iniziali applicare le simili strategie per esplorare le terapie cellulari di NK nei tipi solidi supplementari del tumore.„

Katy Rezvani, M.D., Ph.D., autore senior, il professor di trapianto della cellula staminale & della terapia cellulare

Glioblastoma è il modulo più comune e più aggressivo del tumore cerebrale primario in adulti. I trattamenti correnti sono soltanto efficaci per un breve periodo, con le ricorrenze determinate in gran parte dalle piccole popolazioni di GSCs terapia-resistente. Di conseguenza, sviluppare nuovi i trattamenti che possono efficacemente mirare a GSCs è necessario.

I dati pubblicati suggeriscono che le celle di NK possano essere capaci di ottimizzazione del GCSs, ma era poco chiaro se le cellule staminali effettivamente sarebbero state suscettibili dell'uccisione della NK-cella, Rezvani ha spiegato. Di conseguenza, il suo gruppo ha progettato lo studio per valutare come le efficaci celle di NK possono essere contro GSCs.

Rezvani ed il suo gruppo di ricerca hanno funzionato per avanzare le celle di NK come terapia del cancro con il supporto degli scatti di luna di Anderson di MD Program®, uno sforzo di collaborazione per sviluppare rapido le scoperte scientifiche negli avanzamenti clinici significativi che salvano le vite dei pazienti. L'attività in corso è stata supportata dalla piattaforma adottiva di terapia cellulare e dalla luna Shot® di Glioblastoma, in collaborazione con Frederick Lang, M.D., presidenza di neurochirurgia e Amy Heimberger, M.D., ora alla scuola di medicina di Feinberg di Northwestern University.

I ricercatori in primo luogo hanno confermato che le celle di NK potrebbero mirare a GSCs in vitro. le celle Non modificate di NK dai donatori in buona salute potevano eliminare GSCs paziente-derivato, mentre le cellule cerebrali normali, chiamate astrocytes, erano inalterate.

Per esplorare se le celle di NK possono attraversare la barriera ematomeningea per infiltrarsi nei tumori cerebrali, il gruppo ha esaminato i campioni del tumore eliminati durante la chirurgia. I campioni di Glioblastoma hanno contenuto i numeri alti di tumore-infiltrazione delle celle di NK (TI-NK). Tuttavia, le celle isolate di TI-NK non potevano uccidere GCSs in vitro, suggerendo che le celle di NK fossero soppresse nel cervello.

I ricercatori dopo hanno profilato le celle di TI-NK per studiare il loro livello di attività facendo uso degli indicatori della proteina e dell'ordinamento unicellulare del RNA. Le celle di TI-NK video i segnali delle risposte inibitorie ed alle delle celle relative di soppressione immune NK isolate dal sangue dei donatori in buona salute.

L'analisi unicellulare egualmente ha rivelato un'attivazione della via di segnalazione di TGF-β in celle di TI-NK, identificante questa come meccanismo potenziale di soppressione immune. Effettivamente, bloccare la segnalazione di TGF-β con gli inibitori vari ha impedito GSCs l'attivazione della questa via in celle di NK e la soppressione dell'attività delle cellule di NK.

Lo studio ha continuato a chiarire che prodotti TGF-β di GSCs in risposta al contatto diretto con le celle di NK, un trattamento della cella-cella regolamentato dalle proteine di integrin del αν. TGF-β ha rilasciato da GSCs attiva il suo ricevitore corrispondente sulle celle di NK, TGFBR2, per bloccare la loro attività antitumorale.

Facendo uso in vivo di un di modello di GSCs paziente-derivato, i ricercatori hanno indicato che combinarsi donatore-è derivato, o le celle di NK e allogeneic con gli inibitori che mirano ai integrins del αν o ai ricevitori di TGF-β hanno migliorato ai i comandi non trattati relativi di controllo del tumore.

Più impressionanti erano i risultati facendo uso delle celle allogeneic di NK con TGFBR2 geneticamente eliminate. Il trattamento con queste celle gene-modificate di NK ha provocato un miglioramento significativo ai nei comandi non trattati relativi di sopravvivenza globale o il trattamento con le celle inedite di NK.

“Questi risultati supportano un approccio combinatorio ad di immunoterapia basata a cella di NK insieme a rottura dell'asse di segnalazione di TGF-β per sormontare le difese immuni di GSCs nel cervello,„ Rezvani ha detto. “Ha basato su questi risultati, noi stanno lavorando per lanciare un test clinico che valutiamo questo approccio sperimentale come trattamento novello per il glioblastoma.„

Source:
Journal reference:

Shaim, H., et al. (2021) Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142116.