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Genetically projetar pilhas de NK pode destruir células estaminais deregeneração do glioblastoma

A pesquisa pré-clínica do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas encontra que embora as células estaminais do glioblastoma (GSCs) possam ser visadas por pilhas de assassino (NK) naturais, podem iludir o ataque imune liberando a proteína da sinalização de TFG-β, que obstrui a actividade da pilha de NK. Suprimir do receptor de TFG-β em pilhas de NK, contudo, tornou-as resistentes a esta supressão imune e permitiu-a sua actividade antitumorosa.

Os resultados, publicados hoje no jornal da investigação clínica, sugerem que projetar pilhas de NK para resistir a supressão imune possa ser um trajecto praticável para a utilização de imunoterapias baseados em celulas de NK para tratar o glioblastoma.

Há um interesse tremendo em utilizar a imunoterapia para melhorar tratamentos para pacientes com glioblastoma, mas houve um sucesso limitado até agora. Nós podíamos superar o ambiente immunosuppressive no cérebro genetically projetando as pilhas de NK, que podiam então eliminar a tumor-regeneração GSCs. Nós somos incentivados por estes resultados e esperança adiantados aplicar estratégias similares para explorar terapias de pilha de NK em tipos contínuos adicionais do tumor.”

Katy Rezvani, M.D., Ph.D., autor superior, professor da transplantação da célula estaminal & da terapia celular

Glioblastoma é o formulário o mais comum e o mais agressivo do tumor cerebral preliminar nos adultos. Os tratamentos actuais são somente eficazes por um curto período de tempo, com os retornos conduzidos pela maior parte por populações pequenas de GSCs terapia-resistente. Conseqüentemente, desenvolver os tratamentos novos que podem eficazmente visar GSCs é necessário.

Os dados publicados sugerem que as pilhas de NK possam ser capazes de visar GCSs, mas era obscuro se as células estaminais seriam certamente suscetíveis à matança da NK-pilha, Rezvani explicou. Conseqüentemente, sua equipe projectou o estudo avaliar como as pilhas eficazes de NK podem estar contra GSCs.

Rezvani e sua equipa de investigação trabalharam para avançar pilhas de NK como uma terapia do cancro com o apoio dos tiros de lua Program® da DM Anderson, um esforço colaborador para desenvolver ràpida descobertas científicas nos avanços clínicos significativos que salvar as vidas dos pacientes. O trabalho actual foi apoiado pela plataforma adoptiva da terapia de pilha e pela lua Shot® de Glioblastoma, em colaboração com Frederick Lang, M.D., cadeira da neurocirurgia, e Amy Heimberger, M.D., agora na Faculdade de Medicina de Feinberg da Universidade Northwestern.

Os pesquisadores confirmaram primeiramente que as pilhas de NK poderiam visar GSCs in vitro. as pilhas Não-editadas de NK dos doadores saudáveis podiam eliminar GSCs paciente-derivado, visto que os neurónios normais, chamados astrocytes, eram não afectados.

Para explorar se as pilhas de NK podem cruzar a barreira do sangue-cérebro para infiltrar tumores cerebrais, a equipe examinou as amostras do tumor removidas durante a cirurgia. As amostras de Glioblastoma contiveram números altos de tumor-infiltrar pilhas de NK (TI-NK). Contudo, as pilhas isoladas de TI-NK eram incapazes de matar in vitro GCSs, sugerindo que as pilhas de NK estivessem suprimidas no cérebro.

Os pesquisadores em seguida perfilaram pilhas de TI-NK para estudar seu nível de actividade usando arranjar em seqüência do RNA dos marcadores e da único-pilha da proteína. As pilhas de TI-NK indicaram sinais de respostas inibitórios e das pilhas relativas a da supressão imune NK isoladas do sangue de doadores saudáveis.

A análise da único-pilha igualmente revelou uma activação do caminho da sinalização de TGF-β em pilhas de TI-NK, identificando esta como um mecanismo potencial da supressão imune. Certamente, obstruir a sinalização de TGF-β com vários inibidores impediu que GSCs active este caminho em pilhas de NK e suprima a actividade da pilha de NK.

O estudo foi sobre esclarecer que produto TGF-β de GSCs em resposta ao contacto directo com pilhas de NK, um processo da pilha-pilha regulado por proteínas do integrin do αν. TGF-β liberou-se por GSCs activa seu receptor correspondente nas pilhas de NK, TGFBR2, para obstruir sua actividade antitumorosa.

Usando um in vivo modelo de GSCs paciente-derivado, os pesquisadores mostraram que combinar doador-se derivou, ou as pilhas allogeneic, de NK com os inibidores que visam integrins do αν ou receptors de TGF-β melhoraram controles não tratados relativos a do controle do tumor.

Mais impressionantes eram os resultados usando as pilhas allogeneic de NK com TGFBR2 removidas genetically. O tratamento com estas pilhas gene-editadas de NK conduziu a uma melhoria significativa em controles não tratados relativos a da sobrevivência total ou ao tratamento com pilhas não editadas de NK.

“Estes resultados apoiam uma aproximação combinatória da imunoterapia baseado em celulas de NK junto com o rompimento da linha central de sinalização de TGF-β para superar as defesas imunes de GSCs no cérebro,” Rezvani disse. “Baseou nestes resultados, nós estão trabalhando para lançar um ensaio clínico que avaliamos esta aproximação experimental como um tratamento novo para o glioblastoma.”

Source:
Journal reference:

Shaim, H., et al. (2021) Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142116.