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Genético dirigir las células de NK puede destruir a las células madres de tumor-regeneración del glioblastoma

La investigación preclínica Del Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson encuentra que aunque las células madres del glioblastoma (GSCs) puedan ser apuntadas por las células de asesino (NK) naturales, pueden evadir ataque inmune liberando la proteína de la transmisión de señales de TFG-β, que ciega actividad de la célula de NK. Suprimir el receptor de TFG-β en células de NK, sin embargo, las hizo resistentes a esta supresión inmune y habilitó su actividad antitumores.

Las conclusión, publicadas hoy en el gorrón de la investigación clínica, sugieren que dirigir las células de NK para resistir la supresión inmune puede ser un camino posible hacia usar las inmunoterapias célula-basadas NK para tratar glioblastoma.

Hay enorme interés en utilizar inmunoterapia para perfeccionar los tratamientos para los pacientes con glioblastoma, pero ha habido éxito limitado hasta la fecha. Podíamos vencer el ambiente inmunosupresivo en el cerebro genético dirigiendo las células de NK, que podían entonces eliminar la tumor-regeneración GSCs. Éstos nos animamos los resultados y esperanza tempranos de aplicar estrategias similares para explorar terapias celulares de NK en tipos sólidos adicionales del tumor.”

Katy Rezvani, M.D., Ph.D., autor mayor, profesor del trasplante de la célula madre y de la terapia celular

Glioblastoma es la forma más común y más agresiva del tumor cerebral primario en adultos. Los tratamientos actuales son solamente efectivos por poco tiempo, con las repeticiones impulsadas en gran parte por las pequeñas poblaciones de GSCs terapia-resistente. Por lo tanto, desarrollar nuevos los tratamientos que pueden apuntar efectivo GSCs es necesario.

Los datos publicados sugieren que las células de NK pueden ser capaces de apuntar GCSs, pero era no entendible si las células madres serían de hecho susceptibles a la matanza de la NK-célula, Rezvani explicó. Por lo tanto, sus personas diseñaron el estudio para evaluar cómo las células efectivas de NK pueden estar contra GSCs.

Rezvani y su equipo de investigación han trabajado para avance las células de NK como terapia del cáncer con el apoyo de los tiros de luna del Doctor en Medicina Anderson Program®, un esfuerzo colaborativo de desarrollar rápidamente descubrimientos científicos en los avances clínicos significativos que salvan las vidas de los pacientes. El trabajo actual fue soportado por la plataforma adoptiva y la luna Shot® de la terapia celular de Glioblastoma, en colaboración con Frederick Lang, M.D., silla de la neurocirugía, y Amy Heimberger, M.D., ahora en la Facultad de Medicina de Feinberg de la Universidad Northwestern.

Los investigadores primero confirmaron que las células de NK podrían apuntar GSCs in vitro. las células No-corregidas de NK de donantes sanos podían eliminar GSCs paciente-derivado, mientras que las neuronas normales, llamadas los astrocytes, eran inafectadas.

Para explorar si las células de NK pueden cruzar la barrera hematoencefálica para infiltrar tumores cerebrales, las personas examinaron las muestras del tumor quitadas durante cirugía. Las muestras de Glioblastoma contuvieron números elevados de tumor-infiltrar las células de NK (TI-NK). Sin embargo, las células aisladas de TI-NK no podían matar a GCSs in vitro, sugiriendo que las células de NK fueron suprimidas en el cerebro.

Los investigadores después perfilaron las células de TI-NK para estudiar su nivel de actividad usando marcadores de la proteína y la secuencia unicelular del ARN. Las células de TI-NK visualizaron las señales de reacciones inhibitorias y de células en relación con de la supresión inmune NK aisladas de la sangre de donantes sanos.

El análisis unicelular también reveló una activación del camino de la transmisión de señales de TGF-β en células de TI-NK, determinando esto como mecanismo potencial de la supresión inmune. De hecho, cegar la transmisión de señales de TGF-β con los diversos inhibidores evitó que GSCs activar este camino en células de NK y suprimiera actividad de la célula de NK.

El estudio continuó clarificar que producción TGF-β de GSCs en respuesta al contacto directo con las células de NK, un proceso de la célula-célula regulado por las proteínas del integrin del αν. TGF-β liberó por GSCs activa su receptor correspondiente en las células de NK, TGFBR2, para cegar su actividad antitumores.

Usando un in vivo modelo de GSCs paciente-derivado, los investigadores mostraron que el combinar donante-derivó, o las células allogeneic, de NK con los inhibidores que apuntaban integrins del αν o los receptores de TGF-β perfeccionaron mandos no tratados en relación con del mando del tumor.

Más impresionantes eran los resultados usando las células allogeneic de NK con TGFBR2 genético quitadas. El tratamiento con estas células gen-corregidas de NK dio lugar a una mejoría importante en mandos no tratados en relación con de la supervivencia total o al tratamiento con las células inéditas de NK.

“Estas conclusión soportan una aproximación combinatoria de la inmunoterapia célula-basada NK así como la desorganización del eje de transmisión de señales de TGF-β para vencer las defensas inmunes de GSCs en el cerebro,” Rezvani dijo. “Basó en estas conclusión, nosotros están trabajando para poner en marcha una juicio clínica que evaluaban esta aproximación experimental como tratamiento nuevo para el glioblastoma.”

Source:
Journal reference:

Shaim, H., et al. (2021) Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142116.