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La combinazione di interferone-α e di nafamostat inibisce SARS-CoV-2 in vivo

La diffusione continuata del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo provoca molte nuove infezioni, che si manifesta spesso come malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus. La devastazione economica ed oltre 3,8 milione morti ha prestato l'urgenza al compito di ricambio della questa pandemia.

Un nuovo studio, rilasciato come pubblicazione preliminare sul " server " del bioRxiv*, indica che una combinazione dell'interferone-α biologico ed il piccolo nafamostat della molecola sono efficaci contro l'infezione SARS-CoV-2 in vitro come pure in vivo.

Sfondo

In assenza di tutte le efficaci e droghe antivirali sicure, utili da soli inibire il virus, l'attenzione si è girata verso l'utilità potenziale delle combinazioni di droghe. Il sinergismo è un vantaggio potenziale di tali combinazioni poiché può permettere i dosaggi più bassi della droga e meno effetti secondari. Inoltre, potrebbe fornire la più vasta copertura delle varianti emergenti di preoccupazione (VOCs) del virus che resistono alla neutralizzazione dagli anticorpi monoclonali o naturali terapeutici attuali.

Vari più presto studiano dallo stesso gruppo dei ricercatori hanno indicato che accoppiare il remdesivir con il camostat e IFN-α ha inibito l'infezione SARS-CoV-2 nei organoids umani del polmone, gli ultimi che sono efficaci in criceti pure.

Effetti sinergici in celle e nei modelli animali

Nafamostat è un analogo del camostat, gli ultimi che sono una droga originalmente approvata come anticoagulante di breve durata ed anche usata per trattare la pancreatite. Ora repurposed per il trattamento di COVID-19 e sta subendo i test clinici per questo uso, come sono IFN-α ed i sui moduli pegylated.

La combinazione di IFN-α pegylated (Pegasys) e di nafamostat è stata trovata per impedire la morte delle celle di SARS-CoV-2-infected, sebbene Pegasys) fosse meno efficiente ad inibire la replica SARS-CoV-2 confrontata al modulo non-pegylated. Per contro, il nafamostat ha più alta efficacia che il camostat.

La combinazione ha mostrato la forte sinergia, indicante che la concentrazione di ogni componente potrebbe essere diminuita mentre manteneva l'alta efficacia contro il virus.

In un modello del criceto, pretrattamento con queste due droghe protette gli animali contro l'infezione una volta esposto per via nasale al virus. Confrontato ai comandi che hanno ricevuto soltanto una droga, che ha ricevuto nè le droghe nè il virus, la combinazione ha inibito più efficientemente la replica del virus.

La natura sinergica della combinazione in vivo egualmente è stata indicata con questo esperimento.

Come le droghe agiscono?

L'attività di IFN-α è a upregulate una serie di geni, compreso l'inibitore plasminogen endoteliale dell'attivatore (SERPINE1), che è conosciuto per inibire la serina 2 (TMPRSS2) della proteasi del transmembrane pure. Questo enzima è chiave ad attivare la proteina virale della punta per mediare la fusione delle cellule del virus-host e l'entrata virale nella cella.

Nafamostat egualmente inibisce questo enzima. L'atto additivo di entrambe le molecole sullo stesso fattore ospite può rappresentare il risparmio di temi sinergico di questa combinazione.

In paragone ad un regime che contiene un inibitore SERPINE1 come pure alle le due droghe superiori, la riduzione in specchi virali di sintesi del RNA che hanno indotto da nafamostat da solo. Ciò indica che SERPINE1 è richiesto affinchè IFN-α eserciti la sua attività antivirale. Egualmente sottolinea l'effetto benefico di usando gli inibitori multipli TMPRSS2 per impedire o sopprimere il virus.

Altri effetti benefici della combinazione

Inoltre, mentre il nafamostat è un inibitore di coagulazione, sopprimendo le funzioni iperattive di coagulazione vedute con COVID-19 severo, SERPINE1 è conosciuto per indurre un elevato rischio di trombosi. La combinazione ha potuto annullare così fuori questo effetto contrario conosciuto di induzione SERPINE1 da IFN-α.

La combinazione di queste droghe può anche diminuire le probabilità di altri effetti contrari. Può anche essere possibile utilizzare le vie di somministrazione differenti e migliorare così la convenienza di uso.

Che cosa sono le implicazioni?

Questo cocktail della droga può anche essere utile contro altri virus di TMPRSS2-dependent, compreso altri coronaviruses e virus dell'influenza. Ulteriori studi dovrebbero mettere a fuoco sull'identificazione delle altre combinazioni sinergiche di droghe antivirali e così contribuiscono a proteggere questa e da altri virus emergenti.

Il tempo di reazione alle più nuove malattie virali ha potuto essere accorciato così significativamente, con le efficaci droghe che diventano disponibili per coprire per il periodo richiesto per sviluppare i vaccini e per salvare così molte vite.

Quindi, il nostro studio può fornire una soluzione dinamica per il pandemico in corso e gli scoppi futuri potenziali di coronavirus, che ancora è richiesto urgentemente in molte parti del mondo,„ scrivono i ricercatori.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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