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A combinação de interferona-α e de nafamostat inibe SARS-CoV-2 in vivo

A propagação continuada do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) conduz a muitas infecções novas, que manifesta frequentemente como a doença 2019 do coronavirus (COVID-19). A devastação econômica e sobre 3,8 milhão mortes emprestou a urgência à tarefa de opr esta pandemia.

Um estudo novo, liberado como uma pré-impressão no server do bioRxiv*, mostra que uma combinação da interferona-α biológica e o nafamostat pequeno da molécula são eficazes contra a infecção SARS-CoV-2 in vitro, assim como in vivo.

Fundo

Na ausência de todas as drogas antivirosas eficazes e seguras, úteis sós inibir o vírus, atenção girou para o serviço público potencial das combinações de drogas. O Synergism é uma vantagem potencial de tais combinações desde que pode permitir umas mais baixas dosagens da droga e uns menos efeitos secundários. Além disso, poderia fornecer uma cobertura mais larga das variações emergentes do interesse (VOCs) do vírus que resistem a neutralização por anticorpos monoclonais ou naturais terapêuticos existentes.

Diversos mais cedo estudam pela mesma equipe dos pesquisadores mostraram que emparelhar o remdesivir com o camostat e o IFN-α inibiu a infecção SARS-CoV-2 em organoids humanos do pulmão, os últimos que são eficazes nos hamster também.

Efeitos sinérgicos nas pilhas e nos modelos animais

Nafamostat é um analog do camostat, os últimos que são uma droga aprovada originalmente como um anticoagulante de curto espaço de tempo e igualmente usada para tratar a pancreatitie. Agora repurposed para o tratamento de COVID-19 e está submetendo-se a ensaios clínicos para este uso, como são IFN-α e seus formulários pegylated.

A combinação de IFN-α pegylated (Pegasys) e de nafamostat foi encontrada para impedir a morte de pilhas de SARS-CoV-2-infected, embora Pegasys) era menos eficiente em inibir a réplica SARS-CoV-2 comparada ao formulário non-pegylated. Inversamente, o nafamostat tem uma eficácia mais alta do que o camostat.

A combinação mostrou a sinergia forte, mostrando que a concentração de cada componente poderia ser reduzida ao manter a eficácia alta contra o vírus.

Em um modelo do hamster, o pré-tratamento com estas duas drogas protegeu os animais contra a infecção quando expor ao vírus intranasally. Comparado aos controles que receberam somente uma droga, que recebeu nem as drogas nem o vírus, a combinação inibiu a réplica do vírus mais eficientemente.

A natureza sinérgico da combinação foi mostrada in vivo igualmente com esta experiência.

Como as drogas actuam?

A actividade de IFN-α é ao upregulate um número de genes, incluindo o inibidor plasminogen endothelial do activador (SERPINE1), que é sabido para inibir também o serine 2 do protease da transmembrana (TMPRSS2). Esta enzima é chave a ativar a proteína viral do ponto a fim negociar a fusão de pilha do vírus-anfitrião e a entrada viral na pilha.

Nafamostat igualmente inibe esta enzima. A acção aditiva de ambas as moléculas no mesmo factor do anfitrião pode esclarecer a eficiência sinérgico desta combinação.

Quando comparado com um regime que contem um inibidor SERPINE1 assim como as duas drogas acima, a redução nos espelhos virais da síntese do RNA que induziram pelo nafamostat apenas. Isto indica que SERPINE1 está exigido para que IFN-α exerça sua actividade antivirosa. Igualmente sublinha o efeito benéfico de usar os inibidores TMPRSS2 múltiplos para impedir ou suprimir o vírus.

Outros efeitos benéficos da combinação

Além disso, quando o nafamostat for um inibidor da coagulação, suprimindo as funções overactive da coagulação vistas com COVID-19 severo, SERPINE1 é sabido para induzir um risco mais alto de trombose. A combinação podia assim cancelar para fora este efeito adverso conhecido da indução SERPINE1 por IFN-α.

A combinação destas drogas pode igualmente reduzir as probabilidades de outros efeitos adversos. Pode igualmente ser possível usar rotas da administração diferentes e melhorar assim a conveniência do uso.

Que são as implicações?

Este cocktail da droga pode igualmente ser útil contra outros vírus de TMPRSS2-dependent, incluindo outros coronaviruses e virus da gripe. Uns estudos mais adicionais devem centrar-se sobre a identificação de outras combinações sinérgicos de drogas antivirosas, e ajudam assim a proteger contra esta e outros vírus emergentes.

O tempo de resposta a umas doenças virais mais novas podia assim ser encurtado significativamente, com as drogas eficazes que tornam-se disponíveis para cobrir para o período exigido para desenvolver vacinas e para salvar assim muitas vidas.

Assim, nosso estudo pode fornecer uma solução dinâmica para a pandemia em curso e as manifestações futuras do coronavirus do potencial, que é exigida ainda urgente em muitas partes do mundo,” escrevem os pesquisadores.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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