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Les phosphoesterases viraux (dans CoVs y compris) peuvent limiter l'immunité innée antivirale

Dans le cadre de la pandémie actuelle de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus, beaucoup de recherche s'est concentrée sur comprendre comment le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et d'autres virus travaillent pour surmonter la réaction immunitaire innée de l'hôte.

Une étude neuve intéressante décrit les activités d'une famille de la deux-histidine-phosphoesterases appelée d'enzymes virales (2H-PEs), trouvée dans les coronaviruses (CoVs) et les rotaviruses, ainsi qu'une Un-kinase mammifère ancrant l'enzyme de protéine, AKAP7, qui partage le même fonctionnement. 2' ensemble appelé, 5' - le siège potentiel d'explosion, ces enzymes toutes décomposent 2', 5' - composés d'oligoadenylate qui activent la ribonucléase antivirale d'enzymes L (RNase L).

En cela, ils utilisent un mécanisme différent d'action d'autres enzymes 2H-PE et d'autres phosphodiestérases.

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Seule activité biochimique

L'équipe des scientifiques l'institut de recherches de Lerner, à Cleveland, et l'École de Médecine de Perlman à l'Université de Pennsylvanie, Philadelphie, constatée que ces enzymes ne montrent pas la dépendance pour leur activité catalytique à l'égard la présence d'un ion en métal tel que le magnésium et ne fendent pas seulement 3', 5' - obligations de phosphodiester. Ainsi, les produits de décomposition mettent fin toujours en répétition 2', 3' - des phosphates.

Activité antivirale

Dans les mammifères, la cellule trouve souvent la présence d'un virus à cause de la production de certaines molécules particulières pendant la réplication virale. De telles molécules présentent les configurations moléculaires agent-associées (PAMPs), un exemple classique étant acide ribonucléique bicaténaire viral (ARN à double brin).

Dans la réaction, la cellule sécrète les interférons du type I et du type III (IFNs), qui causent plusieurs centaines de gènes d'être exprimés à des niveaux plus élevés. Ces gènes stimulés par IFN (ISGs) comprennent les protéines effectrices antivirales, comme, chez l'homme, 2', 5' - des synthétases de l'oligoadenylate (2-5A) 1-3 (OAS1-3). Le nombre d'éléments d'OAS dans chacune de ces derniers diffère d'un à trois, respectivement.

Les molécules d'OAS sont des enzymes qui agissent de transférer 2' - des nucléotides, utilisant ATP (adénosine triphosphate) comme substrat, et également ayant pour résultat la production de beaucoup de différentes molécules jointes par 2', 5' des obligations.

Quand ceux-ci grippent à l'ARN à double brin viral, elles commencent à synthétiser 2-5A, qui fait dimerize et devenir la RNase L active. La RNase activée L décompose l'ARN aléatoirement, de ce fait arrêtant la synthèse des protéines et induisant la mort cellulaire et l'activation inflammasome.

La RNase L fait également entrer dans des cellules l'apoptose une fois exposée à l'ARN à double brin synthétisé des séquences d'ADN répétitives au noyau de cellule hôte, comme se produit avec ADAR 1 (déaminase d'adénosine agissant sur RNA-1) ou quand des cellules sont traitées avec l'aza-cytidine demethylating du médicament 5 d'ADN.

Avoir les niveaux justes de 2-5A est pour cette raison essentiel pour la santé de la cellule hôte et pour contrer des viraux infection et limiter les dégâts qu'ils entraînent. Intéressant, SARS-CoV-2 manque d'un 2', 5' - PE, le faisant activer les voies L-assistées de RNase qui empêchent sa réplication.

Quelles étaient les découvertes ?

Les chercheurs ont trouvé 2', 5' - activité de PE dans le coronavirus respiratoire de virus de la hépatite de souris et de syndrome de Moyen-Orient, parmi les coronaviruses ; les rotavirus groupent A, et la souris AKAP7. Tous étaient remarquables pour fendre seulement 2', 5' les oligoribonucleotides joints en molécules linéaires mais non cycliques.

Cependant, parmi ces derniers, les deux premiers particulièrement fendus 2', 5' - obligations de phosphodiester jointes, et particulièrement 2' divisé, 5' - oligoadenylates joints. En revanche, les autres ont également fendu autre 2', 5' - des oligonucléotides.

Aucun de ces derniers n'a fendu 3', 5' - des oligoribonucleotides et semble avoir seulement un fonctionnement, qui d'éliminer 2-5A en fendant le trimère 2-5A, en fournissant mono et des deadenylates finissant dans des groupes de phosphoryl. Ceci permet aux coronaviruses et aux rotaviruses de contrer l'activité antivirale L-assistée de la RNase de la cellule hôte.

Le 2' viral et mammifère, 5' - les membres de la famille de siège potentiel d'explosion diffèrent de la phosphodiestérase humaine 12 (PDE12) parce que ce dernier décompose le trimère 2-5A en ATP (adénosine triphosphate) et 2 (5' - ampère) s (monophosphate d'adénosine) en présence des ions de magnésium.

Réciproquement, l'ancien fend 2-5A antiviral dans 5' des produits finissant dans 2', 3' les phosphates cycliques. Ce ne peuvent pas activer la RNase L puisqu'elles manquent de trois exigés résidus ou plus d'adenylyl.

Leur action est également indépendant des ions en métal.

Quelles sont les implications ?

Plus de recherche est exigée pour recenser les accepteurs pour le 2', 5' - des résidus d'ampère et molécules 2-5A-like alternatives qui peuvent agir en tant que substrats pour ces enzymes. De telles enzymes sont présentes dans les invertébrés aussi bien, bien que leur rôle soit inconnu.

En bref, le 2', 5' - le siège potentiel d'explosion font partie du superfamily 2H-PE des enzymes mais montrent une configuration différente et seule de clivage. Tandis que le 2' viral, 5' - le siège potentiel d'explosion contrarient l'immunité innée et introduisent ainsi la réplication virale, l'AKAP7 mammifère n'a pas ce fonctionnement. Sans compter que le fonctionnement antiviral, ces enzymes règlent également les niveaux de l'ARN à double brin de l'origine virale ou d'hôte pour limiter le choc cytotoxique défavorable sur l'hôte.

Si tout va bien, cette explication du mécanisme de l'action de 2', 5' - le siège potentiel d'explosion proposera éventuellement une approche neuve aux antivirals se développants contre CoVs et rotaviruses, notamment.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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