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Os phosphoesterases virais (que incluem em CoVs) podem restringir a imunidade inata antivirosa

No contexto da pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), muita pesquisa centrou-se sobre a compreensão de como o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e outros vírus trabalham para superar a resposta imune inata do anfitrião.

Um estudo novo interessante descreve as actividades de uma família das enzimas virais chamadas o dois-histidine-phosphoesterases (2H-PEs), encontrada nos coronaviruses (CoVs) e nos rotaviruses, assim como uma Um-quinase mamífera que ancora a enzima da proteína, AKAP7, que compartilha da mesma função. 2' junto chamado, 5' - o PEs, estas enzimas todas divide 2', 5' - compostos do oligoadenylate que activam o ribonuclease antiviroso L da enzima (RNase L).

Nisto, usam um mecanismo diferente da acção de outras enzimas 2H-PE e de outros phosphodiesterases.

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Actividade bioquímica original

A equipe dos cientistas no instituto de investigação de Lerner, em Cleveland, e na Faculdade de Medicina de Perlman na Universidade da Pensilvânia, Philadelphfia, encontrada que estas enzimas não mostram a dependência para sua actividade catalítica na presença de um íon do metal tal como o magnésio e não fendem somente 3', 5' - ligações de phosphodiester. Assim, os produtos de decomposição terminam sempre no cíclico 2', 3' - fosfatos.

Actividade antivirosa

Nos mamíferos, a pilha detecta frequentemente a presença de um vírus devido à produção de determinadas moléculas peculiares durante a réplica viral. Tais testes padrões moleculars micróbio-associados actuais das moléculas (PAMPs), um exemplo comum que é ácido ribonucléico dobro-encalhado viral (dsRNA).

Na resposta, a pilha segrega o tipo mim e o tipo interferonas de III (IFNs), que fazem com que várias centenas genes sejam expressados a níveis mais altos. Estes genes estimulados IFN (ISGs) incluem proteínas antivirosas do effector, como, nos seres humanos, 2', 5' - synthetases do oligoadenylate (2-5A) 1-3 (OAS1-3). O número de unidades de OAS em cada um destes difere de uma a três, respectivamente.

As moléculas de OAS são as enzimas que actuam para transferir 2' - nucleotides, usando ATP (triphosphate de adenosina) como uma carcaça, e igualmente tendo por resultado a produção de muitas moléculas diferentes ligadas por 2', 5' ligações.

Quando estes ligam ao dsRNA viral, começam a sintetizar 2-5A, que faz com que o RNase L dimerize e se torne activo. O RNase ativado L divide o RNA indiscriminada, assim parando a síntese da proteína e induzindo a morte celular e a activação inflammasome.

O RNase L igualmente faz com que as pilhas incorporem o apoptosis quando expor ao dsRNA sintetizado das seqüências repetitivas do ADN no núcleo de pilha do anfitrião, como ocorre com ADAR 1 (deaminase da adenosina que actua em RNA-1) ou quando as pilhas são tratadas com o aza-cytidine demethylating da droga 5 do ADN.

Ter os níveis direitos de 2-5A é conseqüentemente essencial para a saúde da pilha de anfitrião e para opr infecções virais e para limitar o dano que causam. Interessante, SARS-CoV-2 falta um 2', 5' - PE, fazendo com que active os caminhos L-negociados RNase que inibem sua réplica.

Que eram os resultados?

Os pesquisadores encontraram 2', 5' - actividade do PE no coronavirus respiratório do vírus de hepatite do rato e da síndrome de Médio Oriente, entre os coronaviruses; grupo A do rotavirus, e rato AKAP7. Todos eram notáveis para fender somente 2', 5' oligoribonucleotides ligados em moléculas lineares mas nao cíclicas.

Contudo, entre estes, os primeiros dois fendidos especificamente 2', 5' - as ligações de phosphodiester ligadas, e racharam especialmente 2', 5' - oligoadenylates ligados. Ao contrário, os outro igualmente fenderam o outro 2', 5' - oligonucleotides.

Nenhuma destes fendeu 3', 5' - oligoribonucleotides e parece ter somente uma função, que de eliminar 2-5A pela fenda do trimer 2-5A, o render mono e pelos deadenylates que terminam em grupos do phosphoryl. Isto permite os coronaviruses e os rotaviruses de opr a actividade antivirosa L-negociada RNase de pilha de anfitrião.

O 2' viral e mamífero, 5' - os membros da família do PEs diferem do phosphodiesterase humano 12 (PDE12) que o último divide o trimer 2-5A em ATP (triphosphate de adenosina) e em 2 (5' - ampère) s (monophosphate de adenosina) na presença dos íons do magnésio.

Inversamente, o anterior fende 2-5A antiviroso em 5' os produtos que terminam em 2', 3' fosfatos cíclicos. Estes não podem activar o RNase L desde que faltam três exigidos ou mais resíduos do adenylyl.

Sua acção é igualmente independente de íons do metal.

Que são as implicações?

Mais pesquisa é exigida para identificar os autómatos para o 2', 5' - resíduos do ampère e as moléculas 2-5A-like alternativas que pode actuar como carcaças para estas enzimas. Tais enzimas estam presente nos invertebrado também, embora seu papel é desconhecido.

Em curto, o 2', 5' - o PEs é parte da superfamília 2H-PE das enzimas mas mostra um teste padrão diferente e original da segmentação. Quando o 2' viral, 5' - o PEs contraria a imunidade inata e promove assim a réplica viral, o AKAP7 mamífero não tem esta função. Além da função antivirosa, estas enzimas igualmente regulam os níveis de dsRNA da origem viral ou do anfitrião para limitar o impacto citotóxico adverso no anfitrião.

Esperançosamente, esta explicação do mecanismo de uma acção de 2', 5' - o PEs sugerirá eventualmente uma aproximação nova aos antivirais tornando-se contra CoVs e rotaviruses, entre outros.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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