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Los phosphoesterases virales (en CoVs incluyendo) pueden restringir inmunidad natural antivirus

En el contexto del pandémico en curso de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, mucha investigación se ha centrado en la comprensión de cómo el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y otros virus trabajan para vencer la inmunorespuesta natural del ordenador principal.

Un nuevo estudio interesante describe las actividades de una familia de enzimas virales llamadas la dos-histidina-phosphoesterases (2H-PEs), encontrada en los coronaviruses (CoVs) y los rotaviruses, así como una Uno-cinasa mamífera que ancla la enzima de la proteína, AKAP7, que comparte la misma función. Junto 2' llamado, 5' - el PEs, estas enzimas todas analiza 2', 5' - composiciones del oligoadenylate que activan la ribonucleasa antivirus de la enzima L (ARNasa L).

En esto, utilizan un diverso mecanismo de la acción de otras enzimas 2H-PE y de otras fosfodiesterasas.

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Actividad bioquímica única

Las personas de científicos en el instituto de investigación de Lerner, Cleveland, y la Facultad de Medicina de Perlman en la Universidad de Pensilvania, Philadelphia, encontrada que estas enzimas no muestran la dependencia para su actividad catalítica de la presencia de un ión del metal tal como magnesio y no hienden solamente 3', 5' - ligazones de phosphodiester. Así, los productos de descomposición terminan siempre en el cíclico 2', 3' - los fosfatos.

Actividad antivirus

En mamíferos, la célula descubre a menudo la presencia de un virus debido a la producción de ciertas moléculas peculiares durante la réplica viral. Tales actuales configuraciones moleculares patógeno-asociadas de las moléculas (PAMPs), un ejemplo común que es ácido ribonucleico doble-trenzado viral (dsRNA).

En la reacción, la célula secreta el tipo I y el tipo interferones de III (IFNs), que hacen varios cientos de genes ser expresados en niveles más altos. Estos genes estimulados IFN (ISGs) incluyen las proteínas antivirus del determinante, por ejemplo, en seres humanos, 2', 5' - las ligasas del oligoadenylate (2-5A) 1-3 (OAS1-3). El número de unidades de OAS en cada uno de éstos difiere a partir de la una a tres, respectivamente.

Las moléculas de OAS son las enzimas que actúan para transferir 2' - los nucleótidos, usando ATP (trifosfato de adenosina) como substrato, y también dando por resultado la producción de muchas diversas moléculas conectadas por 2', 5' las ligazones.

Cuando éstos atan al dsRNA viral, comienzan a sintetizar 2-5A, que hace la ARNasa L dimerize y llegar a ser activa. La ARNasa activada L analiza el ARN indistintamente, así parando síntesis de la proteína e induciendo muerte celular y la activación inflammasome.

La ARNasa L también hace las células incorporar apoptosis cuando está expuesta al dsRNA sintetizado de series repetidores de la DNA en el núcleo de la célula huesped, como ocurre con ADAR 1 (desaminasa de la adenosina que actúa en RNA-1) o cuando las células se tratan con la aza-citidina demethylating de la droga 5 de la DNA.

Tener los niveles correctos de 2-5A es por lo tanto esencial para la salud de la célula huesped y contradecir infecciones virales y limitar el daño que causan. Interesante, SARS-CoV-2 falta un 2', 5' - el PE, haciéndolo activar los caminos L-mediados ARNasa que inhiben su réplica.

¿Cuáles eran las conclusión?

Los investigadores encontraron 2', 5' - actividad del PE en el coronavirus respiratorio del virus de hepatitis del ratón y del síndrome de Oriente Medio, entre los coronaviruses; grupo A del rotavirus, y ratón AKAP7. Todos eran notables para hender solamente 2', 5' los oligoribonucleotides conectados en moléculas lineales pero no cíclicas.

Sin embargo, entre éstos, los primeros dos hendidos específicamente 2', 5' - ligazones de phosphodiester conectadas, y especialmente 2' partido, 5' - oligoadenylates conectados. En cambio, el otros también hendieron el otro 2', 5' - los oligonucleótidos.

Ningunos de éstos hendieron 3', 5' - los oligoribonucleotides y parecen tener solamente una función, que de eliminar 2-5A hendiendo el trímero 2-5A, el rendimiento mono y deadenylates que terminan en grupos del phosphoryl. Esto permite a los coronaviruses y a los rotaviruses contradecir la actividad antivirus L-mediada ARNasa de la célula huesped.

El 2' viral y mamífero, 5' - los miembros de la familia del PEs difieren de la fosfodiesterasa humana 12 (PDE12) en que este último analiza el trímero 2-5A en ATP (trifosfato de adenosina) y 2 (5' - amperio) s (monofosfato de adenosina) en presencia de los iones del magnesio.

Inversamente, el anterior hiende 2-5A antivirus en 5' los productos que terminan en 2', 3' los fosfatos cíclicos. Éstos no pueden activar la ARNasa L puesto que faltan tres requeridos o más residuos del adenylyl.

Su acción es también independiente de los iones del metal.

¿Cuáles son las implicaciones?

Más investigación se requiere para determinar los aceptores para el 2', 5' - los residuos del amperio y las moléculas alternativas 2-5A-like que pueden actuar como substratos para estas enzimas. Tales enzimas están presentes en invertebrados también, aunque su papel es desconocido.

En fin, el 2', 5' - el PEs es parte de la superfamilia 2H-PE de enzimas pero muestra una configuración diversa y única de la hendidura. Mientras que el 2' viral, 5' - el PEs pone inmunidad en contra natural y asciende así la réplica viral, el AKAP7 mamífero no tiene esta función. Además de la función antivirus, estas enzimas también regulan los niveles de dsRNA del origen viral o del ordenador principal para limitar el impacto citotóxico adverso en el ordenador principal.

Esperanzadamente, esta explicación del mecanismo de la acción de 2', 5' - el PEs sugerirá eventual una nueva aproximación a los antivirals que se convierten contra CoVs y rotaviruses, entre otros.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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