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La découverte fournit l'objectif neuf pour rendre des mélanomes plus vulnérables aux demandes de règlement anticancéreuses

L'hypoxie, ou l'oxygénation insuffisante d'un tissu, est une condition se produisant fréquemment dans toutes les tumeurs solides telles que le cancer de la peau de mélanome. Les cellules de mélanome peuvent non seulement survivre la privation de l'oxygène, mais l'employer également à leur propre avantage en détournant la réaction immunitaire antitumorale et en développant des mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux conventionnels.

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M. Bassam Janji (laissé) et M. Salem Chouaib (droit). Crédit d'image : Institut du luxembourgeois de la santé

Un gène principal responsable de l'adaptation de cellule cancéreuse à l'hypoxie est HIF-1α (alpha Factor-1 inductible d'hypoxie). Abouti par M. Bassam Janji, chef de l'organisme de recherche d'immunothérapie et de micro-environnement de tumeur (TEMPS) à l'institut du luxembourgeois de la santé (LIH) et en collaboration avec le centre de lutte contre le cancer de Gustave Roussy en France et l'institut de recherches de Thumbay de médicament de précision à l'université médicale de Golfe aux Emirats Arabes Unis, l'équipe avait l'habitude des technologies de retouche de gène pour montrer comment la désignation d'objectifs de HIF-1α pourrait non seulement empêcher la croissance tumorale, mais conduit également (toxique aux cellules) les cellules immunitaires cytotoxiques au tissu cancéreux.

Cette découverte a fourni un objectif neuf précieux pour rendre les mélanomes résistants plus vulnérables aux demandes de règlement anticancéreuses procurables. Leurs découvertes étaient récent publiées dans le tourillon de bonne réputation d'Oncogene.

Le mélanome est un type de cancer de la peau qui se développe à partir des mélanocytes, les cellules qui sont responsables de la production des pigments. Les mélanomes sont plus dur pour traiter sinon trouvé tôt, avec la résistance apparaissante de demande de règlement étant un barrage important à leur management efficace.

En raison de leur régime de croissance rapide et approvisionnement en sang inférieur, les tumeurs solides comprenant le mélanome montrent souvent des endroits de l'hypoxie. L'hypoxie, ou la diminution de l'oxygène du micro-environnement de tumeur, entraînerait normalement la mort de cellule tumorale.

Cependant, certaines tumeurs solides ont évolué pour survivre ce micro-environnement hostile par HIF-1α de commande, un gène rapporté pour être un facteur important négociant la réponse adaptative aux changements du niveau de l'oxygène de tissu. »

M. Bassam Janji, chef de l'immunothérapie de tumeur et organisme de recherche de micro-environnement (TEMPS), institut du luxembourgeois de la santé

William G. Kaelin Jr, monsieur Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza ont été attribués le prix Nobel en physiologie ou médicament en 2019 pour leur découverte de HIF-1α et comment les cellules l'emploient pour détecter l'hypoxie. L'hypoxie a également été rapportée pour être responsable de l'échec de la réaction de tumeur aux traitements anticancéreux conventionnels et peut éviter l'infiltration des cellules immunitaires dans la tumeur. Il est pour cette raison essentiel de comprendre les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses surmontent cet environnement hypoxique pour améliorer l'efficacité des traitements anticancéreux procurables.

Dans ce contexte, l'équipe aboutie par M. Janji a recherché à inactiver la fonctionnalité du gène de HIF-1α utilisant la technologie de retouche de gène de CRISPR et à vérifier le choc d'une telle inactivation sur la croissance tumorale, l'infiltration de cellule immunitaire et la réaction à l'immunothérapie dans un modèle préclinique de souris de mélanome.

Notre étude a indiqué cela bloquant l'activité de l'accroissement sensiblement inhibé de mélanome de HIF-1α et a amplifié l'infiltration des cellules immunitaires dans le micro-environnement de tumeur en augmentant le desserrage de CCL5, un médiateur bien défini impliqué en pilotant les cellules immunitaires cytotoxiques au champ de bataille de tumeur. »

M. Audrey Lequeux, premier auteur

D'une manière primordiale, l'étude a également montré que cela la combinaison d'un médicament conçu pour arrêter l'hypoxie améliore de manière significative l'immunothérapie de mélanome. Quand les résultats ont été validés rétrospectivement dans une cohorte de 473 patients de mélanome, la signature hypoxique des tumeurs a été marquée avec des résultats empirés et le manque d'infiltration de cellule immunitaire dans des tumeurs, qui est considérée comme caractéristique importante de résistance de tumeur aux immunothérapies.

« Ensemble, nos caractéristiques arguent du fait fortement que les stratégies thérapeutiques perturbant HIF-1α pourraient moduler le micro-environnement de tumeur pour permettre l'infiltration des cellules immunitaires. De telles stratégies pourraient être employées pour améliorer basé sur vaccin et les immunothérapies du cancer basées sur blocus de point de reprise immunisé dans des patients de mélanome de non répondeur, » concluent M. Chouaib et M. Janji d'université médicale de Golfe et d'institut du luxembourgeois de la santé, respectivement.

L'étude était publiée en juin dans le tourillon d'Oncogene, une partie du groupe publiant de nature prestigieuse, avec le titre complet « visant les cellules effectrices immunisées cytotoxiques d'alpha entraînements transcriptionnels de l'activité HIF-1 dans le mélanome et améliore l'immunothérapie de combinaison ». L'article était coté sous la catégorie de « brève transmission », une catégorie réservée pour des articles des intérêts échus exceptionnels à leur signification et la cotisation opportune à la biologie de cancer.

Source:
Journal reference:

Lequeux, A., et al. (2021) Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x.