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La scoperta fornisce il nuovo obiettivo per rendere i melanomi più vulnerabili ai trattamenti anticancro

L'ipossia, o l'ossigenazione insufficiente di un tessuto, è una circostanza che accade frequentemente in tutti i tumori solidi quale il cancro di interfaccia del melanoma. Le celle del melanoma possono non solo sopravvivere alla privazione dell'ossigeno, ma anche usarla al loro proprio vantaggio dirottando la risposta immunitaria antitumorale e sviluppando i meccanismi della resistenza alle terapie anticancro convenzionali.

La scoperta fornisce il nuovo obiettivo per rendere i melanomi più vulnerabili ai trattamenti anticancro
Dott. Bassam Janji (lasciato) e Dott. Salem Chouaib (destra). Credito di immagine: Istituto del Lussemburgo della sanità

Un gene chiave responsabile di adattamento della cellula tumorale ad ipossia è HIF-1α (alfa viscoelastica Factor-1 di ipossia). Piombo dal Dott. Bassam Janji, testa del gruppo di ricerca del tumore di immunoterapia e del Microenvironment (TEMPO) all'istituto del Lussemburgo di salubrità (LIH) ed in collaborazione con il centro del Cancro di Gustave Roussy in Francia e l'istituto di ricerca di Thumbay della medicina di precisione all'università medica del golfo negli Emirati Arabi Uniti, il gruppo ha usato il gene che modifica le tecnologie per mostrare come mirare a HIF-1α potrebbe non solo inibire la crescita del tumore, ma egualmente determina (tossico alle celle) le celle immuni citotossiche al tessuto del cancro.

Questa scoperta ha fornito un nuovo obiettivo apprezzato per rendere i melanomi resistenti più vulnerabili ai trattamenti anticancro disponibili. I loro risultati recentemente sono stati pubblicati nel giornale rispettabile dell'oncogene.

Il melanoma è un tipo di cancro di interfaccia che si sviluppa dai melanocytes, celle che sono responsabili della produzione dei pigmenti. I melanomi diventano più duro per trattare se non individuato presto, con la resistenza emergente del trattamento che è una barriera importante alla loro efficace gestione.

dovuto la loro tariffa della crescita rapida ed offerta di sangue bassa, i tumori solidi compreso il melanoma esibiscono spesso le aree di ipossia. L'ipossia, o la diminuzione di ossigeno nel microenvironment del tumore, causerebbe normalmente la morte delle cellule del tumore.

Tuttavia, determinati tumori solidi si sono evoluti per sopravvivere a questo microenvironment ostile da HIF-1α d'attivazione, un gene riferito per essere un fattore principale che media la risposta adattabile ai cambiamenti nel livello dell'ossigeno del tessuto.„

Dott. Bassam Janji, testa dell'immunoterapia del tumore e gruppo di ricerca del Microenvironment (TEMPO), istituto del Lussemburgo di salubrità

William G. Kaelin Jr, sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza ha ricevuto il premio Nobel in fisiologia o la medicina nel 2019 per la loro scoperta di HIF-1α e come le celle la usano per percepire l'ipossia. L'ipossia egualmente è stata riferita per essere responsabile dell'errore della risposta del tumore alle terapie anticancro convenzionali e può impedire l'infiltrazione delle celle immuni nel tumore. È quindi cruciale capire i meccanismi da cui le cellule tumorali sormontano questo ambiente hypoxic per migliorare l'efficacia delle terapie anticancro disponibili.

In questo contesto, il gruppo piombo dal Dott. Janji ha cercato di inattivare la funzionalità del gene di HIF-1α facendo uso del gene di CRISPR che modifica la tecnologia e di studiare l'impatto di tale inattivazione sulla crescita del tumore, sull'infiltrazione delle cellule immuni e sulla risposta ad immunoterapia in un modello preclinico del mouse del melanoma.

Il nostro studio ha rivelato che bloccare l'attività di HIF-1α ha inibito significativamente la crescita del melanoma ed ha ampliato l'infiltrazione delle celle immuni nel microenvironment del tumore aumentando la versione di CCL5, un mediatore ben definito addetto a determinare le celle immuni citotossiche al campo di battaglia del tumore.„

Dott. Audrey Lequeux, primo autore

D'importanza, lo studio egualmente ha mostrato che quello combinare una droga inventata per fermare l'ipossia significativamente migliora l'immunoterapia del melanoma. Quando i risultati sono stati convalidati in modo retrospettivo in un gruppo di 473 pazienti del melanoma, l'impronta hypoxic dei tumori è stata correlata ai risultati peggiorati ed alla mancanza di infiltrazione delle cellule immuni nei tumori, che è considerata come caratteristica importante della resistenza del tumore alle immunoterapie.

“Insieme, i nostri dati sostengono forte che le strategie terapeutiche che interrompono HIF-1α potrebbero modulare il microenvironment del tumore per permettere l'infiltrazione delle celle immuni. Tali strategie potrebbero essere usate per migliorare basato a vaccino e ad immunoterapie basate a blocco del cancro del controllo immune nei pazienti del melanoma del non radar-risponditore,„ concludono il Dott. Chouaib ed il Dott. Janji dall'università medica del golfo e dall'istituto del Lussemburgo di sanità, rispettivamente.

Lo studio è stato pubblicato a giugno nel giornale dell'oncogene, parte del complesso editoriale prestigioso della natura, con il titolo completo “che mira alle celle immuni citotossiche dell'effettore delle alfa unità trascrizionali di attività HIF-1 nel melanoma e migliora l'immunoterapia di combinazione„. L'articolo era elencato nell'ambito della categoria “di breve comunicazione„, di una categoria riservata agli articoli di di interesse eccezionale dovuto il loro significato e del contributo tempestivo a biologia del cancro.

Source:
Journal reference:

Lequeux, A., et al. (2021) Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x.