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A descoberta fornece o alvo novo para fazer melanoma mais vulneráveis aos tratamentos anticancerosos

A hipóxia, ou o oxigenação inadequado de um tecido, são uma circunstância que ocorre freqüentemente em todos os tumores contínuos tais como o cancro de pele da melanoma. As pilhas da melanoma podem não somente sobreviver à privação do oxigênio, mas usá-la igualmente a sua própria vantagem sequestrando a resposta imune antitumorosa e desenvolvendo mecanismos da resistência às terapias anticancerosas convencionais.

A descoberta fornece o alvo novo para fazer melanoma mais vulneráveis aos tratamentos anticancerosos
Dr. Bassam Janji (deixado) e Dr. Salem Chouaib (direito). Crédito de imagem: Instituto de Luxemburgo da saúde

Um gene chave responsável para a adaptação da célula cancerosa à hipóxia é HIF-1α (alfa Factor-1 Inducible da hipóxia). Conduzido pelo Dr. Bassam Janji, cabeça do grupo de investigação da imunoterapia e do microambiente do tumor (TEMPO) no instituto de Luxemburgo da saúde (LIH) e em colaboração com o centro do cancro de Gustave Roussy em França e instituto de investigação de Thumbay da medicina da precisão na universidade médica do golfo em Emiratos Árabes Unidos, a equipe usou o gene que edita tecnologias para mostrar como visar HIF-1α não poderia somente inibir o crescimento do tumor, mas igualmente conduz (tóxico às pilhas) pilhas imunes citotóxicos ao tecido do cancro.

Esta descoberta forneceu um alvo novo valioso para fazer melanoma resistentes mais vulneráveis aos tratamentos anticancerosos disponíveis. Seus resultados foram publicados recentemente no jornal respeitável do Oncogene.

A melanoma é um tipo de cancro de pele que se torna dos melanocytes, as pilhas que são responsáveis para a produção de pigmentos. As melanoma tornam-se mais duramente para tratar se não detectado cedo, com a resistência emergente do tratamento que é uma barreira importante a sua gestão eficaz.

Devido a seus taxa de crescimento rápido e baixo fluxo sanguíneo, os tumores contínuos que incluem a melanoma exibem frequentemente áreas da hipóxia. A hipóxia, ou a diminuição do oxigênio no microambiente do tumor, causariam normalmente a morte celular do tumor.

Contudo, determinados tumores contínuos evoluíram para sobreviver a este microambiente hostil por HIF-1α de activação, um gene relatado para ser um factor principal que negocia a resposta adaptável às mudanças no nível do oxigênio do tecido.”

Dr. Bassam Janji, cabeça da imunoterapia do tumor e grupo de investigação do microambiente (TEMPO), instituto de Luxemburgo da saúde

William G. Kaelin Júnior, senhor Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza foi concedido o prémio nobel na fisiologia ou a medicina em 2019 para sua descoberta de HIF-1α e como as pilhas a usam para detectar a hipóxia. A hipóxia igualmente foi relatada para ser responsável para a falha da resposta do tumor às terapias anticancerosas convencionais e pode impedir a infiltração de pilhas imunes no tumor. É conseqüentemente crucial compreender os mecanismos por que as células cancerosas superam este ambiente hypoxic para melhorar a eficácia de terapias anticancerosas disponíveis.

Neste contexto, a equipe conduzida pelo Dr. Janji procurou neutralizar a funcionalidade do gene de HIF-1α usando o gene de CRISPR que edita a tecnologia e investigar o impacto de tal inactivação no crescimento do tumor, na infiltração da pilha imune e na resposta à imunoterapia em um modelo pré-clínico do rato da melanoma.

Nosso estudo revelou aquele que obstrui a actividade do crescimento significativamente inibido da melanoma de HIF-1α e amplificou a infiltração de pilhas imunes no microambiente do tumor aumentando a liberação de CCL5, um mediador bem definido envolvido em conduzir pilhas imunes citotóxicos ao campo de batalha do tumor.”

Dr. Audrey Lequeux, primeiro autor

Importante, o estudo igualmente mostrou que isso combinar uma droga planejada para parar a hipóxia melhora significativamente a imunoterapia da melanoma. Quando os resultados foram validados retrospectiva em uma coorte de 473 pacientes da melanoma, a assinatura hypoxic dos tumores foi correlacionada aos resultados agravados e à falta da infiltração da pilha imune em tumores, que é considerada como uma característica principal da resistência do tumor às imunoterapias.

“Junto, nossos dados argumentem fortemente que as estratégias terapêuticas que interrompem HIF-1α poderiam modular o microambiente do tumor para permitir a infiltração de pilhas imunes. Tais estratégias poderiam ser usadas para melhorar vacina-baseado e o ponto de verificação imune bloqueio-baseou imunoterapias do cancro em pacientes da melanoma do não-receptivo,” conclui o Dr. Chouaib e o Dr. Janji da universidade médica do golfo e do instituto de Luxemburgo da saúde, respectivamente.

O estudo foi publicado em junho no jornal do Oncogene, parte do grupo editorial prestigioso da natureza, com o título completo “que visa pilhas imunes citotóxicos do effector das movimentações transcricionais alfa da actividade HIF-1 na melanoma e melhora a imunoterapia da combinação”. O artigo estava listado sob a categoria de uma “breve comunicação”, uma categoria reservado para artigos de interesse excepcional devido a seu significado e a contribuição oportuna para a biologia do cancro.

Source:
Journal reference:

Lequeux, A., et al. (2021) Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x.