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El descubrimiento ofrece el nuevo objetivo para hacer melanomas más vulnerables a los tratamientos anticáncer

La hipoxia, o la oxigenación inadecuada de un tejido, es una condición que ocurre con frecuencia en todos los tumores sólidos tales como cáncer de piel del melanoma. Las células del melanoma pueden no sólo sobrevivir la privación del oxígeno, pero también utilizarla a su propia ventaja secuestrando la inmunorespuesta antitumores y desarrollando mecanismos de la resistencia a las terapias anticáncer convencionales.

El descubrimiento ofrece el nuevo objetivo para hacer melanomas más vulnerables a los tratamientos anticáncer
El Dr. Bassam Janji (dejado) y el Dr. Salem Chouaib (derecho). Haber de imagen: Instituto de Luxemburgo de la salud

Un gen dominante responsable de la adaptación de la célula cancerosa a la hipoxia es HIF-1α (alfa inducible Factor-1 de la hipoxia). Llevado por el Dr. Bassam Janji, jefe el grupo del tumor de la investigación de la inmunoterapia y del microambiente (TIEMPO) en el instituto de Luxemburgo de la salud (LIH) y en colaboración con centro del cáncer de Gustavo Roussy en Francia y el instituto de investigación de Thumbay del remedio de la precisión en la universidad médica del golfo en los United Arab Emirates, las personas utilizó el gen que corregían tecnologías para mostrar cómo el alcance de HIF-1α podría no sólo inhibir incremento del tumor, pero también impulsa (tóxico a las células) las células inmunes citotóxicas al tejido del cáncer.

Este descubrimiento ofreció un nuevo objetivo valioso para hacer melanomas resistentes más vulnerables a los tratamientos anticáncer disponibles. Sus conclusión fueron publicadas recientemente en el gorrón reputable del Oncogene.

El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se convierta de melanocytes, las células que son responsables de la producción de pigmentos. Los melanomas se convierten más difícilmente para tratar si no descubierto temprano, con la resistencia emergente del tratamiento siendo una barrera importante a su administración efectiva.

Debido a su tasa de crecimiento rápida y abastecimiento de sangre inferior, los tumores sólidos incluyendo melanoma exhiben a menudo áreas de la hipoxia. La hipoxia, o la disminución del oxígeno del microambiente del tumor, causaría normalmente muerte celular del tumor.

Sin embargo, ciertos tumores sólidos se han desarrollado para sobrevivir este microambiente hostil por HIF-1α que activaba, un gen denunciado para ser factor principal que mediaba la reacción adaptante a los cambios en nivel del oxígeno del tejido.”

El Dr. Bassam Janji, jefe de la inmunoterapia del tumor y grupo de investigación del microambiente (TIEMPO), instituto de Luxemburgo de la salud

Concedieron Guillermo G. Kaelin Jr, sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza el Premio Nobel En fisiología o el remedio en 2019 para su descubrimiento de HIF-1α y cómo las células lo utilizan para detectar hipoxia. La hipoxia también se ha denunciado para ser responsable de la falla de la reacción del tumor a las terapias anticáncer convencionales y puede prevenir la infiltración de células inmunes en el tumor. Es por lo tanto crucial entender los mecanismos por los cuales las células cancerosas vencen este ambiente hipóxico para perfeccionar la eficacia de terapias anticáncer disponibles.

En este contexto, las personas llevadas por el Dr. Janji intentaron desactivar las funciones del gen de HIF-1α usando gen de CRISPR que corregía tecnología e investigar el impacto de tal desactivación en incremento del tumor, la infiltración de la célula inmune y la reacción a la inmunoterapia en un modelo preclínico del ratón del melanoma.

Nuestro estudio reveló eso que cegaba la actividad del incremento importante inhibido del melanoma de HIF-1α y amplificó la infiltración de células inmunes en el microambiente del tumor aumentando la baja de CCL5, mediador bien definido implicado en impulsar las células inmunes citotóxicas al campo de batalla del tumor.”

El Dr. Audrey Lequeux, primer autor

Importantemente, el estudio también mostró que eso combinar una droga ideada para parar hipoxia importante perfecciona inmunoterapia del melanoma. Cuando los resultados fueron validados retrospectivo en una cohorte de 473 pacientes del melanoma, la firma hipóxica de tumores fue correlacionada a los resultados empeorados y a la falta de infiltración de la célula inmune en tumores, que se considera como característica importante de la resistencia del tumor a las inmunoterapias.

“Junto, nuestros datos sostienen fuertemente que las estrategias terapéuticas que rompen HIF-1α podrían modular el microambiente del tumor para permiso la infiltración de células inmunes. Tales estrategias se podrían utilizar para perfeccionar vacuna-basado y el punto de verificación inmune bloqueo-basó inmunoterapias del cáncer en pacientes del melanoma del no respondedor,” concluye el Dr. Chouaib y al Dr. Janji de la universidad médica del golfo y del instituto de Luxemburgo de la salud, respectivamente.

El estudio fue publicado en junio en el gorrón del Oncogene, parte del grupo editorial prestigioso de la naturaleza, con el título completo “apuntando las células inmunes citotóxicas del determinante de las impulsiones transcriptivas alfa de la actividad HIF-1 en melanoma y perfecciona inmunoterapia de la combinación”. El artículo era mencionado bajo la categoría de la “comunicación abreviada”, una categoría reservada para los artículos de interés excepcional debido a su significación y contribución oportuna a la biología del cáncer.

Source:
Journal reference:

Lequeux, A., et al. (2021) Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x.