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Nanobodies di assistenza tecnica da combattere contro il virus SARS-CoV-2

Gli scienziati stanno perseguendo una nuova strategia nella lotta prolungata contro il virus SARS-CoV-2 costruendo i nanobodies che possono neutralizzare le varianti del virus in due modi diversi.

Nelle ricerche di laboratorio, i ricercatori hanno identificato due gruppi di molecole che erano efficaci contro le varianti del virus. Facendo uso dei meccanismi differenti, i nanobodies in ogni gruppo hanno oltrepassato le mutazioni ed hanno reso non valida la capacità del virus di legare al ricevitore che la lascia entrare nelle cellule ospiti.

Sebbene la vaccinazione stia permettendo alla ripresa di alcune attività pre-pandemiche nelle parti del mondo, SARS-CoV-2 sta funzionando rapido il suo modo intorno ai vaccini subendosi una mutazione. In questo studio, i nanobodies hanno neutralizzato tre varianti emergenti: Alfa, beta e gamma.

Le società già hanno cominciato introdurre le varianti di preoccupazione nella costruzione degli scatti di ripetitore dei vaccini attuali. Ma il virus sta subendo una mutazione costantemente e la velocità della mutazione può essere più veloce di possiamo catturare. Di conseguenza, dobbiamo utilizzare i meccanismi multipli per gestire la diffusione del virus.„

Kai Xu, assistente universitario delle scienze biologiche veterinarie, dell'Ohio State University e dell'autore del co-cavo della ricerca

Una previsione accelerata dell'articolo dello studio è pubblicata online in natura.

Nanobodies è anticorpi derivati da immunizzazione dei mammiferi del camelid - quali i cammelli, i lama e le alpaghe - che possono essere riprogettati nelle molecole minuscole che imitano le strutture e le funzioni umane dell'anticorpo.

Per questo lavoro, i ricercatori hanno immunizzato i lama per produrre gli anticorpi a catena semplice contro SARS-CoV-2. Egualmente hanno immunizzato “il nanomice,„ mouse transgenici con un gene del camelid che era stato costruito dal ricercatore Jianliang Xu nel laboratorio di Rafael Casellas, ricercatore all'istituto nazionale dell'artrite ed osteomuscolare senior e delle malattie della pelle (NIAMS), per generare i nanobodies simili a quelli prodotti dai camelids.

Il gruppo ha migliorato la potenza dei nanobodies immunizzando gli animali in primo luogo con il dominio obbligatorio del ricevitore (RBD), una parte della proteina di superficie virale della punta e dopo con gli scatti di ripetitore che contengono l'intera proteina della punta.

“Usando questa strategia sequenziale di immunizzazione, abbiamo generato i nanobodies che possono catturare il virion riconoscendo il dominio obbligatorio del ricevitore con affinità molto alta,„ Xu abbiamo detto.

Gli scienziati hanno verificato la capacità della neutralizzazione dei nanobodies differenti, mappante la superficie del RBD, la conduzione funzionale e le analisi strutturali e la misurazione della resistenza della loro affinità per limitare le molecole del candidato da una grande libreria a sei.

Il coronavirus è altamente contagioso perché lega molto strettamente al ricevitore ACE2 per accedere alle celle della cavità nasale e del polmone in esseri umani, in cui fa le copie di se stesso per infettare altre celle. Il dominio obbligatorio del ricevitore sulla proteina della punta è fondamentale al suo successo nel fissare a ACE2.

“Quell'interfaccia RBD-ACE2 è sulla cima del dominio obbligatorio del ricevitore - quella regione è l'obiettivo primario per gli anticorpi umani protettivi, generato tramite la vaccinazione o l'infezione precedente, per bloccare l'entrata virale,„ Xu ha detto. “Ma è egualmente una regione mutata frequentemente nelle varianti.„

Il modo i mutanti sono emerso finora suggerisce che il ricorso a lungo termine ai vaccini correnti finalmente sia compromesso, i ricercatori dicono, perché l'efficacia dell'anticorpo è influenzata significativamente da quei mutanti all'interfaccia.

“Che abbiamo trovato che determinati nanobodies possono riconoscere una regione conservata del dominio obbligatorio del ricevitore, una posizione nascosta che è troppo stretta affinchè gli anticorpi umani raggiungesse,„ Xu abbiamo detto. E fissare a questa posizione, anche se è una certa distanza a partire da dove RBD connette a ACE2, ancora compire che cosa è inteso - bloccando SARS-CoV-2 dall'entrare in una cellula ospite.

L'altro gruppo di nanobodies, attirato verso l'interfaccia RBD-ACE2, mentre nel loro modulo originale non ha potuto neutralizzare determinate varianti. Tuttavia, quando i ricercatori hanno costruito questo gruppo per essere homotrimers - tre copie collegate in tandem - i nanobodies hanno raggiunto la neutralizzazione potente del virus. L'alterazione della struttura dei nanobodies che hanno fissato alla regione conservata di RBD allo stesso modo ha migliorato la loro efficacia pure.

C'è la molto più ricerca avanti, ma i risultati suggeriscono che i nanobodies potrebbero promettere gli strumenti per impedire la mortalità COVID-19 quando i vaccini sono compromessi, Xu ha detto.

“Il nostro progetto per il futuro è più ulteriormente di isolare gli anticorpi specificamente contro le varianti emergenti per lo sviluppo terapeutico e trovare una migliore soluzione per i vaccini imparando da quegli anticorpi,„ ha detto.

Source:
Journal reference:

Xu, J., et al. (2021) Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z.